Исследователи выявили более высокую частоту клонального гематопоэза (КГ) и распространенность мутаций гена STAT3, вызванных лечением, в образцах крови большой когорты детей, перенесших рак, по сравнению с контрольной группой того же возраста.
Исследование опубликовано в Cancer Discovery.
Детский рак часто лечат с помощью агрессивной химиотерапии и облучения, которые могут неблагоприятно повлиять на развивающиеся ткани детей и вызвать долгосрочные последствия. Предыдущие исследования показали, что выжившие после рака у детей испытывают маркеры ускоренного старения как на физиологическом, так и на молекулярном уровнях.
Имеются противоречивые сообщения о том, имеют ли дети, перенесшие рак, более высокий уровень СН — связанное со старением накопление мутаций в стволовых клетках крови, которые могут предрасполагать человека к раку и другим хроническим заболеваниям, — чем население в целом . Поскольку клональные популяции клеток, пораженных СН, с возрастом увеличиваются, их может быть труднее найти в относительно молодой популяции детей, перенесших рак, с использованием современных диагностических подходов.
«Большинство исследований сообщают, что CH начинается только в возрасте около 50 лет», — сказал Чжан. «Для когорты детей, перенесших рак, со средним возрастом около 32 лет, мы должны смотреть глубже — за пределы клонов, которые можно обнаружить с помощью стандартного секвенирования экзома».
Вместе со старшим автором Джоном Истоном, доктором философии, и первым автором, Кохеем Хагиварой, доктором философии, Чжан, Робисон и его коллеги выполнили глубокое секвенирование на панели из 39 генов, связанных с CH, в образцах крови 2860 выживших. педиатрический рак, зарегистрированный в когорте St. Jude Lifetime Cohort — когорте лиц, лечившихся от детского рака в больнице St. Jude, которые выжили в течение пяти или более лет после постановки диагноза, со средним временем наблюдения 24 года — и 324 контрольной группы без анамнеза рака. Глубокое секвенирование позволило идентифицировать такие редкие клоны, как 0,1% от общего числа клеток.
Исследователи также стремились оценить, отличаются ли клоны CH, вызванные нормальным старением, от клонов, вызванных терапией рака , с точки зрения мутировавших генов, типов мутаций и динамики клональной экспансии. Чтобы отличить возрастные клоны СН от клонов СН, связанных с терапией, они использовали данные из контрольной когорты для оценки вероятности события СН, происходящего естественным образом в возрасте каждого пациента. Затем они использовали данные когорты выживших, чтобы оценить скорректированную по возрасту вероятность развития СН после данного лечения рака. Каждое событие СН считалось возрастным (iAR) или связанным с лечением (iTR) в зависимости от того, какой сценарий был более вероятным.
СН присутствовал у 15% детей, перенесших рак, по сравнению с 8,6% в контрольной группе. Среди выживших лечение алкилирующими агентами, лучевой терапией и блеомицином было значительно связано с повышенным риском СН. Некоторые онкологические диагнозы — лимфома Ходжкина, саркома мягких тканей, герминогенные опухоли , рабдомиосаркома, нейробластома, неходжкинская лимфома и острый лимфобластный лейкоз — также были связаны с повышенным риском СН.
Чжан, Робисон и его коллеги определили несколько генов, которые были по-разному мутированы между случаями iTR и случаями iAR, включая STAT3, который ранее не характеризовался как ген, связанный с CH, у выживших после рака. Распространенность мутаций STAT3 составила 17,9% среди пациентов с иТР и 6,25% среди пациентов с иАР, а количество мутаций было значительно выше у выживших после лимфомы Ходжкина. Поскольку выжившие после лимфомы Ходжкина имеют более высокие показатели выживаемости после агрессивного лечения, чем другие типы опухолей, Робисон предположил, что эти результаты могут сообщить исследователям о закономерностях, которые могут проявляться в других группах выживших по мере их старения.
Исследователи выполнили секвенирование всего генома одной клетки на нескольких образцах, содержащих распространенную мутацию STAT3. Мутации STAT3 были сильно обогащены Т-клетками, выделенными из периферической крови. Кроме того, анализ выявил характер мутаций, которые тесно совпадали с COSMIC SBS25, сигнатурой мутации, которая, как известно, связана с воздействием химиотерапевтического прокарбазина на клетки лимфомы Ходжкина.
Чжан и Робисон подчеркнули важность продолжения наблюдения за этими пациентами, чтобы лучше понять, как клетки с мутациями CH ведут себя с возрастом пациентов. «Нам необходимо постоянно наблюдать за этими пациентами, чтобы понять клинические последствия наличия клона и то, как клоны развиваются и расширяются с течением времени», — сказал Робисон.
Тем временем исследователи предполагают, что их исследование может помочь убедить врачей сократить использование прокарбазина у педиатрических пациентов, практика, которая уже применяется в некоторых онкологических центрах, в том числе в Сент-Джуд.
«Данные говорят нам, что мутации CH являются важными биомаркерами, которые имеют потенциальные клинические последствия для риска неблагоприятных долгосрочных исходов среди растущей популяции выживших после детского рака», — сказал Робисон. «Применяемые методы исследования обеспечивают новое понимание и новый уровень исследований клонального кроветворения, которые будут использоваться в будущих исследованиях».
Ограничения этого исследования включают молодой возраст по сравнению с ожидаемой продолжительностью жизни выживших, ограниченное количество секвенированных генов CH и относительно небольшой размер выборки для экспериментов по секвенированию одноклеточного всего генома.
