Руки, ноги и плавники: связь, объясняющая акральную меланому

Прочитано: 127 раз(а)


Чтобы понять рак у людей, исследователи из Института Слоана-Кеттеринга (SKI) обращаются к нашим дальним родственникам, жившим 425 миллионов лет назад: рыбам.

С тех пор многое изменилось: рыбы плавают плавниками, а мы используем руки.

Но глубокое сходство остается, объясняет Ричард Уайт, врач-ученый из Программы биологии и генетики рака в SKI. « Гены , которые определяют, как у людей развиваются пальцы, аналогичны генам, которые определяют, как у рыб появляются плавники», — говорит доктор Уайт. «Эта генная программа была глубоко законсервирована на протяжении всей эволюции».

Доктор Уайт и его команда используют эту эволюционную взаимосвязь, чтобы разгадать давнюю загадку человеческой меланомы: почему некоторые случаи смертельного рака кожи образуются только на руках или ногах — и больше нигде?

Этот тип рака кожи, называемый акральной меланомой, может быть особенно агрессивным. Он убил певца регги Боба Марли.

До сих пор ученые не до конца поняли, что отличает акральную меланому от более распространенной кожной разновидности, которая обычно поражает лицо, туловище или спину.

По словам доктора Уайта, исследования его лаборатории показывают, что именно определенная программа этих генов, называемая позиционной идентичностью, определяет, почему рак возникает в этих местах.

Выводы, о которых сообщалось 30 марта 2022 года в журнале Nature , имеют большое значение для того, как ученые понимают развитие рака, и даже для того, как следует лечить отдельных пациентов с этой формой меланомы.

В одном пациенте микрокосм эволюции

Путь команды к открытиям начался с одного пациента — женщины с акральной меланомой, которая лечилась в Мемориальном онкологическом центре имени Слоана-Кеттеринга (MSK) более десяти лет назад. Когда врачи проанализировали генетику ее опухоли, они узнали, что у нее было изменение ДНК в гене, называемом CRKL (произносится как «треск»). Это была необычная находка. Меланомы в других частях тела обычно имеют изменения ДНК в другом гене, BRAF.

Доктор медицинских наук. Студент из Белой лаборатории Джошуа Вайс интересовался, почему опухоли меланомы в одной части тела, как правило, имеют изменения BRAF, а акральные опухоли в руках и ногах имеют изменения CRKL. В поисках ответа он обратился к рыбкам данио, которых Белая лаборатория использовала для изучения меланомы, потому что рыбы прозрачны и их генами легко манипулировать.

Вайс спроектировал рыбок данио так, чтобы они содержали либо дополнительные гены CRKL, либо мутантный ген BRAF. Через несколько месяцев он заметил нечто интригующее: у большинства рыб с генами CRKL опухоли развивались на плавниках, а не на теле. Примечательно, что гены CRKL вели себя у рыб так же, как и у их пациента.

Именно тогда команда начала сосредотачиваться на эволюционных отношениях между рыбьими плавниками и человеческими руками и ногами.

От плавников до ног (и лап и когтей)

Люди и другие четвероногие животные известны как четвероногие. Конечности четвероногих эволюционировали из рыбьих плавников около 425 миллионов лет назад, когда водные существа делали свои первые робкие шаги на сушу.

Недавние исследования показали, что гены, отвечающие за формирование конечностей четвероногих, такие же, как и гены, отвечающие за плавники рыб. «Эта общая эволюционная история помогает объяснить, как можно взять человеческий раковый ген, поместить его в рыбу и заставить его вызывать рак в том же месте, что и у человека», — говорит Вайс.

Почему CRKL чаще вызывает рак плавников и конечностей, чем других частей тела? Команда доктора Уайта выдвинула гипотезу, что, возможно, белок CRKL взаимодействует с генами позиционной идентичности в этих областях. Чтобы выяснить это, они посмотрели, какие гены были включены в этой ткани по сравнению с тканью тела. Они обнаружили поразительную разницу: один набор генов HOX был активен в плавниках, а другой — в теле.

Гены HOX хорошо известны тем, что они влияют на развитие строения организма у широкого круга видов, от рыб до плодовых мушек и людей. Они помогают определить, например, что плавники рыбы образуются на теле, а не на голове.

Может ли CRKL вызывать рак конечностей, потому что он взаимодействует с генами HOX, определяющими позиционную идентичность конечностей? Это казалось большой вероятностью. Чтобы выяснить это, они провели дополнительные эксперименты, в которых использовали инструмент редактирования генома CRISPR, чтобы прервать эту программу идентификации положения конечностей. Это вмешательство предотвратило развитие акральной меланомы даже у рыб с амплифицированным геном CRKL .

Место, место, место

Это последнее исследование помогает ученым понять, почему мутации ДНК сами по себе не всегда приводят к раку. В предыдущем исследовании, опубликованном ранее в этом году, доктор Уайт и его коллеги из SKI показали, что способность мутации BRAF в клетке вызывать меланому зависит от стадии развития этой клетки.

Эта новая работа теперь продвигает идею онкогенной компетентности в совершенно новом направлении: эффект, который играет местоположение, влияет на то, приведет ли конкретная мутация к раку или нет.

«Мутация ДНК может вести себя не только по-разному в зависимости от типа клетки, в которой она находится, но и разные части тела восприимчивы к разным мутациям из-за их запрограммированной позиционной идентичности», — говорит доктор Уайт.

Он добавляет, что выводы имеют «почти немедленные терапевтические последствия».

Открывая двери для новых процедур

Типичный способ лечения рака заключается в воздействии лекарства на мутировавший ген, например, когда человеку с мутацией BRAF назначают целевое лекарство вемурафениб.

Но если онкогенная компетентность — способность генов вызывать рак — также зависит от положения, то само собой разумеется, что блокирование этих позиционных сигналов в этих клетках может приостановить развитие рака.

«Это приводит к интересной идее, что вместо того, чтобы лечить только онкоген, вы действительно лечите положение», — говорит он. «Потенциально мы можем лечить пациентов с такими опухолями в зависимости от их анатомического расположения».

Лаборатория в настоящее время находится в процессе скрининга лекарств, которые могут блокировать эти позиционные сигналы. План состоит в том, чтобы сделать их доступными для исходной пациентки с акральной меланомой, если у нее возникнет рецидив.

Руки, ноги и плавники: связь, объясняющая акральную меланому



Новости партнеров