Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) по-прежнему труднее поддается терапевтическому лечению из-за существующей высокой генетической гетерогенности не только между пациентами, но и между популяциями субклонов раковых клеток у одного и того же человека. Несмотря на достижения в области знаний, понимание метаболических характеристик измененных клеток при этой патологии является одной из научных задач для разработки более эффективных методов лечения.
Теперь исследование, опубликованное в журнале Nature Communications, показывает, что киназа пируватдегидрогеназы 1 (PDK1), ключевой фермент метаболизма глюкозы , сверхэкспрессируется у пациентов с ОМЛ, которые имеют большое количество лейкемических стволовых клеток и не имеют мутаций . в генах FTL3 и NPM1 (в частности, ассоциированные мутации в классификации больных ОМЛ).
Исследование, которое является результатом сотрудничества между группами под руководством профессора Марты Касканте с факультета биологии и Института биомедицины Барселонского университета (IBUB) и профессора Яна Джейкоба Шуринги из Университета Гронингена (Нидерланды). , утверждает, что лейкозы человека демонстрируют различные метаболические состояния, которые могут служить терапевтическими мишенями. Первым автором исследования является исследователь Айшегюль Эрдем, докторант UB и Университета Гронингена, чья докторская диссертация находится под руководством Касканте и Шуринга в рамках европейского проекта «Расшифровка метаболизма гематологических раков» (HaemMetabolome), и включает в себя участие лектора Сильвии Марин (UB-IBUB).
PDK1: определяющий фактор в различных метаболических состояниях
В исследовании PDK1 был идентифицирован как определяющий фактор в различных метаболических состояниях. «PDK1 играет определяющую роль в энергетическом метаболизме , потому что это ключ, который закрывает входную дверь в митохондриальный метаболизм посредством фосфорилирования и последующего ингибирования фермента пируватдегидрогеназы (PDH)», — говорит Марта Касканте, также исследователь ICREA Academia и член Сетевого центра биомедицинских исследований заболеваний печени и органов пищеварения (CIBEREHD).
Команда применила метаболические, протеомные, геномные и транскриптомные методы, а также генную онтологию (GO) и анализ обогащения набора генов (GSEA). Согласно выводам, в лейкемических стволовых клетках фермент PDK1 предотвращает попадание пирувата в митохондрию (органелла, отвечающая за выработку энергии клетки) в качестве метаболического топлива для клеточного гликолиза. Измененный метаболический путь вырабатывает лактат, что способствует формированию фенотипа, типичного для раковых клеток.
Результаты также показывают, что ингибирование PDK1 вызывает митохондриальный стресс и повышает эффективность противоопухолевой терапии на основе ингибиторов глутаминазы, фермента, катализирующего гидролиз глутамина в глутамат и аммоний.
