Затянувшееся воспаление в толстой кишке является известным фактором риска развития колоректального рака, и теперь ученые сообщают об одном способе, которым он сбрасывает стадию, чтобы вызвать этот общий и часто смертельный рак.
Предполагается, что воспаление является кратковременным ответом на инфекцию или другой раздражитель в организме, который необходим для его устранения. Но когда воспаление продолжается, оно может способствовать развитию множества общих состояний, от рака до сердечно-сосудистых заболеваний.
В своем стремлении определить, насколько хроническое воспаление толстой кишки или толстой кишки способствует развитию рака, научная группа во главе с доктором Кебином Лю из Медицинского колледжа Джорджии и онкологического центра Джорджии в Университете Августы обнаружила, что это превращает еще один защитный механизм против нас и заставляет замолчать другого.
Путь к раку, который они определили в журнале Cell Reports, выглядит следующим образом: хроническое воспаление язвенного колита побуждает накапливаться в толстой кишке высокие уровни клеток -супрессоров миелоидного происхождения , или MDSC. Высокие уровни MDSCs, в свою очередь, продуцируют более высокие уровни IL-10, цитокина, который, как известно, подавляет воспаление. Но на этом высоком уровне функция IL-10, как и окружающая среда в толстой кишке, изменяется. Вместо этого IL-10 активирует STAT3, белок, который работает в качестве регулятора генов, что, в свою очередь, увеличивает экспрессию двух генов — DNMT1 и DNMT3b — в толстой кишке. Эти гены изменяют ДНК и в конечном итоге заглушают опухолевый супрессор, называемый регуляторным фактором интерферона 8 или IRF8.
Лю отмечает, что обнаруженный ими путь, который заканчивается глушением IRF8, скорее всего, не является фактором рака толстой кишки, не связанного с колитом.
Следующие шаги включают в себя поиск путей ингибирования высокой экспрессии IL-10 в толстой кишке.
«IL-10 выполняет двойную функцию. Он может стимулировать иммунный ответ или мешать ему» , — говорит Лю. «Мы обнаружили, что IL-10 способствует развитию рака толстой кишки».
В здоровом состоянии IL-10 и IRF8 не имеют никакого известного взаимодействия, но оба работают по-разному для защиты от захватчиков, говорит Лю, онкологический иммунолог из Департамента биохимии и молекулярной биологии MCG.
Ученые намереваются выяснить, связаны ли и как эти двое в хронически воспаленной ободочной кишке, и проверить гипотезу о том, что IRF8 функционирует как супрессор колоректального рака .
Они создали мышь без IRF8 в эпителиальных клетках, которые выстилают толстую кишку, и нашли множество доказательств, подтверждающих их гипотезу. Мыши были гораздо более восприимчивы к хроническому воспалению, имели меньшую нормальную клеточную гибель в этой области высокого клеточного обмена и получили больше опухолей. Они также обнаружили, что перед лицом хронического воспаления IRF8 заглушается и что при раке человека IRF8 подавляется по сравнению с нормальными тканями толстой кишки.
Между тем, они показали, что в этой измененной среде MDSCs и IL-10, которые они производят, находились на более высоких уровнях, как и два гена, которые в конечном итоге заглушают IRF8. Они обнаружили такие же изменения в раке толстой кишки человека.
Лю говорит, что, вероятно, высокие уровни и сроки трансформируют роль IL-10 из супрессора воспаления в супрессор IRF8.
По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, колоректальный рак входит в пятерку самых распространенных видов рака и причин смерти от рака у мужчин и женщин в Соединенных Штатах.
Интерлейкин 10, или IL-10, является цитокином или сигналом, который влияет на поведение соседних клеток. Известно, что он подавляет хроническое воспаление, включая воспалительный колит и колоректальный рак. Известно даже, что он подавляет другие клетки рака, такие как регуляторные Т-клетки, или Tregs, которые могут подавлять противоопухолевый ответ.
IRF8 является фактором транскрипции, что означает, что он помогает регулировать активность генов, и он играет важную роль в дифференцировке эритроцитов. Это обычно выражается эпителиальными клетками, которые выстилают толстую кишку как слой защиты от еды и питья, которые мы помещаем в наши рты.
MDSCs находятся на низком уровне у большинства здоровых людей и способны помочь защитить нас от захватчиков, продуцируя иммунные клетки, такие как макрофаги, а также IL-10. Подобно воспалению, MDSC должны быть на месте и активны до тех пор, пока проблема не будет устранена. Но при хронической стимуляции, как при хроническом воспалении и раке , они вместо этого работают для подавления иммунной системы.
Колит — это когда оболочка толстой кишки становится хронически воспаленной, и ее важная барьерная функция нарушается из-за увеличения числа перемещенных иммунных клеток, вероятно, в ответ на то, что иммунная система необъяснимым образом распознает обычные вещи, такие как пища и комменсальные бактерии в кишечнике, как захватчиков.
Колит поражает как мужчин, так и женщин, часто появляется в 30-х годах и может протекать в семьях. По данным Фонда Крона и Колита, симптомы колита включают рыхлые и более неотложные движения кишечника, диарею, боли в животе и кровь в стуле. У пациентов может быть потеря аппетита, веса и энергии.
