В последние годы иммунотерапия произвела революцию в области лечения рака. Однако воспалительные реакции в здоровых тканях часто вызывают побочные эффекты, которые могут быть серьезными и приводят к безвозвратному прекращению лечения. Эта токсичность все еще плохо изучена и является основным препятствием для использования иммунотерапии. Ученым из Женевского университета (UNIGE), Швейцария, и Гарвардской медицинской школы удалось установить различия между вредными иммунными реакциями и реакциями, нацеленными на опухолевые клетки. Хотя иммунные механизмы схожи, задействованные популяции клеток различны. Эта работа, опубликованная в журнале Science Immunology., может привести к более целенаправленным, более эффективным и менее опасным методам лечения онкологических больных.
Основываясь на массивной стимуляции иммунной системы пациента, иммунотерапия спасла множество жизней. К сожалению, они не обходятся без последствий. «Когда иммунная система активируется так интенсивно, возникающая воспалительная реакция может иметь пагубные последствия, а иногда и вызывать значительный ущерб здоровым тканям», — говорит Микаэль Питте, заведующий кафедрой онкоиммунологии Фонда ISREC в отделении патологии медицинского факультета UNIGE. и иммунология и Центр трансляционных исследований в онкогематологии, а также член Швейцарского онкологического центра Леман. «Поэтому мы хотели узнать, есть ли различия между желаемым иммунным ответом , направленным на устранение рака.и нежелательная реакция, которая может повлиять на здоровые ткани. Идентификация отличительных элементов между этими двумя иммунными реакциями действительно позволит разработать новые, более эффективные и менее токсичные терапевтические подходы ».
Используя образцы биопсии печени пациентов, проходивших лечение в CHUV и HUG, которые перенесли такие токсические реакции, ученые изучили действующие клеточные и молекулярные механизмы, чтобы выявить сходства и различия.
Аналогичный ответ, но с другими ячейками
В связанном с иммунотерапией токсическом ответе два типа иммунных клеток — макрофаги и нейтрофилы — по-видимому, ответственны за атаку здоровой ткани, но не участвуют в уничтожении раковых клеток. Напротив, другой тип клеток — популяция дендритных клеток — не участвует в атаке здоровых тканей, но необходим для уничтожения раковых клеток.
«Иммунотерапия может запускать выработку специализированных белков, которые предупреждают иммунную систему и вызывают воспалительную реакцию, — объясняет Питте. В опухоли эти белки приветствуются, потому что они позволяют иммунной системе уничтожать раковые клетки. Однако в здоровой ткани присутствие этих же белков может привести к разрушению здоровых клеток. Тот факт, что эти воспалительные белки продуцируются такими разными клетками в опухолях и здоровых тканях, является интересным открытием «.
Дендритные клетки встречаются очень редко, тогда как макрофаги и нейтрофилы встречаются гораздо чаще. Некоторые макрофаги присутствуют в большинстве наших органов на стадии эмбрионального развития и остаются там на протяжении всей нашей жизни. Вопреки ранее существовавшему мнению, эти макрофаги не обязательно подавляют воспаление, но при стимуляции иммунотерапией они могут вызвать опасную воспалительную реакцию в здоровой ткани, в которой они находятся, что объясняет, почему токсичность может влиять на различные органы.
Нейтрализация нейтрофилов с двойной пользой
Когда макрофаги активируются лекарствами, они производят воспалительные белки. Они, в свою очередь, активируют нейтрофилы, которые вызывают токсическую реакцию. «Это открывает возможность ограничения побочных эффектов иммунотерапии путем манипулирования нейтрофилами», — говорит Питте.
Исследовательская группа подтвердила свое открытие, изучив иммунные реакции мышей, чья клеточная активность была изменена с помощью генетических инструментов. Они смогли определить лазейку, которую можно использовать для устранения этих побочных эффектов. Действительно, нейтрофилы продуцируют некоторые факторы, которые важны для развития токсичности, включая TNF-α, который может быть терапевтической мишенью. Ингибиторы TNF-α уже используются для модуляции иммунного ответа у людей с артритом и, возможно, могут быть полезны при раке для подавления токсических эффектов нейтрофилов во время иммунотерапии. «Кроме того, ингибирование нейтрофиловможет быть более эффективным способом борьбы с раком: помимо того, что они вызывают токсический ответ, некоторые из этих клеток также способствуют росту опухоли. Таким образом, если нам удастся их контролировать, мы сможем получить двойной положительный эффект: преодолеть токсичность в здоровых тканях и ограничить рост раковых клеток », — говорит Питте.
