Как ожирение может перепрограммировать иммунную систему и реакцию на иммунотерапию — и как это изменить

Прочитано: 80 раз(а)
1 Звезда2 Звезды3 Звезды4 Звезды5 Звезд (1 голосов, среднее: 5,00 из 5)
Loading ... Loading ...


Когда мышей с атопическим дерматитом — распространенным типом аллергического воспаления кожи — лечат препаратами, воздействующими на иммунную систему, их утолщенная зудящая кожа обычно быстро заживает. Но теперь ученые обнаружили, что такое же лечение мышей с ожирением вместо этого ухудшает состояние их кожи. Это связано с тем, что ожирение изменяет молекулярные основы аллергического воспаления как у мышей, так и у людей.

Для нового исследования объединились исследователи из Институтов Гладстона, Института биологических исследований Солка и Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF). Их результаты, опубликованные в журнале Nature , проливают свет на то, как ожирение может изменить иммунную систему и, возможно, на то, как клиницисты могут лучше лечить аллергию и астму у людей с ожирением .

«Мы живем в эпоху, когда уровень ожирения растет во всем мире», — говорит Алекс Марсон, доктор медицинских наук, директор Института геномной иммунологии Gladstone-UCSF и старший автор исследования. «Изменения в диете и составе тела могут повлиять на иммунную систему, поэтому мы должны подумать о том, как заболевания, затрагивающие иммунную систему, могут различаться у разных людей».

«Наши результаты демонстрируют, как различия в наших индивидуальных метаболических состояниях могут иметь серьезное влияние на воспаление , и как доступные лекарства могут улучшить результаты для здоровья », — говорит Рональд Эванс, доктор философии, старший автор исследования и директор Лаборатория экспрессии генов Солка и кафедра молекулярной биологии и биологии развития March of Dimes в Солке.

Различные типы ответов Т-клеток

Недавнее исследование показало, что к 2030 году около половины взрослых в Соединенных Штатах будут страдать ожирением. Исследователи также знают, что ожирение, иногда классифицируемое как хроническое воспалительное состояние, изменяет иммунную систему множеством способов. Клиницисты сообщают, что люди с ожирением часто имеют разное течение болезни — от инфекций и аллергии до рака — и по-разному реагируют на некоторые виды лечения.


Во время учебы в аспирантуре в Солке и последующих исследований в лаборатории Марсона Сагар Бапат, доктор медицины и доктор философии, ныне патологоанатом и преподаватель Калифорнийского университета в Сан-Франциско, хотел узнать на молекулярном уровне , как ожирение влияет на атопический дерматит. Он обнаружил, что когда мыши страдали ожирением из-за употребления пищи с высоким содержанием жиров до индукции дерматита, у них развивалось более тяжелое заболевание, чем у худых животных. Чтобы понять почему, он и его коллеги проанализировали иммунные клетки и молекулы, которые были активны в каждой группе мышей.

«То, что мы ожидали увидеть у мышей с ожирением, было просто большей степенью того же воспаления», — говорит Бапат. «Вместо этого мы увидели совершенно другой вид воспаления».

Вспомогательные Т-клетки организма, которые помогают защитить от инфекции, но также становятся сверхактивными при аутоиммунных заболеваниях или аллергии, можно разделить на три класса: клетки TH1 , TH2 и TH17 . Ученые считали атопический дерматит болезнью Th2; это означает, что именно клетки TH 2 вызывают воспаление кожи.

У худых мышей с атопическим дерматитом Бапат и его коллеги действительно обнаружили, что клетки TH2 были активны. Однако у тучных мышей с таким же состоянием были активированы клетки TH17 На молекулярном уровне это означало, что атопический дерматит у мышей с ожирением протекает совершенно по-другому, что поднимает вопрос о том, будут ли препараты, действующие на худых животных, эффективными и на животных с ожирением.

Изменение эффективности препарата

В последние годы ученые разработали препараты, направленные на лечение атопического дерматита путем подавления реакции клеток TH 2 . Когда Бапат и его коллеги лечили мышей с ожирением одним из этих препаратов, это не только не облегчало их атопический дерматит, но даже значительно усугубляло болезнь.

«Лечение стало надежным средством против лечения», — говорит Бапат. «Это говорит о том, что у вас могут быть однояйцевые близнецы, попавшие в больницу с одним и тем же заболеванием, но если один страдает ожирением, а другой худой, возможно, одно и то же лекарство не подействует на обоих».

Исследователи подозревали, что дисфункция белка под названием PPAR-гамма может быть опосредованной связью между ожирением и воспалением. В 1995 году Эванс и его команда обнаружили, что PPAR-гамма является основным регулятором жировых клеток и мишенью одобренного лекарства от диабета.

Когда ученые лечили мышей с ожирением и атопическим дерматитом одним из таких препаратов, активирующих PPAR-гамма, называемым розиглитазоном, состояние кожи животных улучшилось, и молекулярный профиль их заболевания переключился с воспаления Th17 на Th2 Более того, препараты, направленные на воспаление TH 2 , тогда почти так же, как у тощих мышей, были способны улучшать течение атопического дерматита у тучных животных.

«По сути, мы иммунологически «обезжирили» мышей с ожирением , не изменив их массы тела», — говорит Бапат.

Назад к пациентам

Команда также проанализировала данные пациентов с аллергическими заболеваниями, в том числе 59 пациентов с атопическим дерматитом, а также сотни людей с астмой (еще одно состояние, которое также связано с реакцией иммунной системы), включенных в большое существующее продольное исследование. Они обнаружили, что люди с ожирением с большей вероятностью имели признаки воспаления Th17 или менее выраженные признаки ожидаемого воспаления Th2 .

Хотя необходимы дополнительные исследования на людях, данные указывают на то, что как у людей, так и у мышей ожирение вызывает переключение воспаления, которое имеет последствия для патологии аллергических заболеваний и эффективности иммунной терапии, направленной на воспаление, связанное с ТН2.

«Сейчас мы хотели бы узнать больше о том, как именно происходит переключение Т-клеток», — говорит старший автор Е Чжэн, доктор философии, доцент Центра иммунобиологии и микробного патогенеза NOMIS в Солке. «Здесь можно раскрыть больше деталей, которые могут иметь отношение к множеству заболеваний, связанных с аллергией и астмой».

Тем не менее, новое исследование уже указывает на полезность комбинирования терапии, нацеленной на воспаление TH2 , с препаратом PPAR-гамма, таким как розиглитазон, для лечения пациентов с ожирением и атопическим дерматитом .

«Это тот случай, когда наше научное открытие может быть очень безопасно и быстро применено в терапии людей», — говорит Эванс. «Наши доклинические данные показывают, что эти  препараты могут иметь уникальную пользу при совместном лечении у некоторых пациентов».

Как ожирение может перепрограммировать иммунную систему и реакцию на иммунотерапию — и как это изменить



Новости партнеров