Исследователи из Онкологического центра имени Киммела при Джоне Хопкинсе определили новый сигнальный путь клетки, который потенциально может быть нацелен на терапию пациентов с агрессивным раком поджелудочной железы.
В ходе лабораторных исследований клеточных линий рака поджелудочной железы человека и генетически модифицированных моделей рака поджелудочной железы на мышах исследователи обнаружили, что белок High Mobility Group A1 (HMGA1) функционирует как «молекулярный переключатель», который «включает» гены, необходимые опухолевым клеткам для роста и образуют инвазивные опухоли .
Один из этих генов, активированный HMGA1, приводит к продукции фактора роста фибробластов 19 (FGF19), который секретируется опухолевыми клетками. FGF19 не только обеспечивает сигналы, которые заставляют опухолевые клетки быстро расти и проникать в окружающие ткани, но и HMGA1, и FGF19 взаимодействуют, чтобы «построить» плотную, волокнистую, рубцовую стенку вокруг опухолевых клеток, известную как строма. Опухоли поджелудочной железы являются одними из немногих опухолей, образующих плотную строму, и считается, что строма создает барьер, препятствующий проникновению терапии к опухолевым клеткам.
Когда ученые подавляли HMGA1 или разрушали сигналы FGF19 в мышиных моделях рака поджелудочной железы, опухолевые клетки заметно замедляли рост и меньше образовывали строму, что позволяет предположить, что препараты для блокирования сигналов FGF19, уже доступные для использования пациентами с другими заболеваниями, могут быть повторно использованы для лечения опухолей поджелудочной железы . которые имеют высокие уровни FGF19. Исследования геномов рака показывают, что до четверти случаев рака поджелудочной железы человека имеют высокие уровни HMGA1 и FGF19.
Описание работы было опубликовано в The Journal of Clinical Investigation.
«Рак поджелудочной железы относится к числу наиболее резистентных опухолей, для которых действительно не существует эффективных методов лечения», — говорит старший автор исследования Линда Резар, доктор медицинских наук, профессор медицины, онкологии и патологии Университета Джона Хопкинса. По ее словам, многие пациенты умирают от рака поджелудочной железы в течение шести-двенадцати месяцев после постановки диагноза, и геномные данные показывают, что у пациентов с раком поджелудочной железы с высоким уровнем как HMGA1, так и FGF19 результаты хуже, а выживаемость даже короче, чем у других пациентов с раком поджелудочной железы.
«В предыдущей работе мы обнаружили, что HMGA1 сверхэкспрессируется в большинстве случаев рака поджелудочной железы и очень поздних стадиях предраковых поражений, а также в других агрессивных опухолях, таких как лейкемия и миелопролиферативные новообразования на поздних стадиях, что позволяет нам предположить, что HMGA1 играет фундаментальную роль в стимулируя прогрессирование опухоли», — говорит Резар.
В серии лабораторных экспериментов Резар и его коллеги исследовали несколько методов разрушения HMGA1 и FGF19. Во-первых, они заглушили HMGA1 в клеточных линиях рака поджелудочной железы из первичных и метастатических опухолей, используя короткие шпильки РНК или искусственные молекулы РНК, которые блокируют экспрессию генов , и обнаружили, что дефицит HMGA1 приводит к снижению скорости роста, нарушению миграции, инвазии и другим раковым свойствам.
Они также разработали мышиные модели рака поджелудочной железы, в которых отсутствует один или два мышиных гена HMGA1 в поджелудочной железе. Удивительно, но потери всего одного гена было достаточно, чтобы замедлить образование и прогрессирование опухоли.
В дополнительных тестах исследователи обнаружили, что экспрессия гена FGF19, уровни белка в раковых клетках поджелудочной железы и секреция зависят от HMGA1. Кроме того, подавление FGF19 отражало эффекты подавления HMGA1, уменьшая рост опухоли и инвазивные свойства. Что наиболее важно, введение BLU9931, низкомолекулярного препарата, который ингибирует FGFR4 (рецептор для FGF19), приводило к снижению роста опухоли и образованию стромы в опухолях мышей.
«Вместе мы обнаружили то, что, по нашему мнению, является ранее неописанной парадигмой, согласно которой опухолевые клетки сотрудничают через HMGA1 и FGF19, чтобы стимулировать прогрессирование рака и образование стромы», — говорит Резар. «Эта работа также представила FGF19 как потенциальную терапевтическую мишень для очень агрессивной подгруппы рака поджелудочной железы человека. Возможно, наиболее интересным аспектом наших исследований является то, что ингибиторы FGF19 доступны и уже были протестированы на людях».
В текущих исследованиях исследователи оценивают дополнительные опухоли, чтобы определить, активируют ли они FGF19 и могут ли они получить пользу от лечения блокадой FGF19. Исследователи также проверят, блокирует ли ингибирование FGF19 распространение или метастазирование опухолевых клеток в отдаленные участки.
