Новое исследование на мышах показывает, что нарушение в том, как клетки мозга избавляются от отходов, предшествует накоплению заполненных мусором бляшек, которые, как известно, возникают при болезни Альцгеймера.

На протяжении десятилетий исследователи утверждали, что такие бляшки, содержащие белок бета-амилоид, формируются вне клеток , что является решающим первым шагом к повреждению головного мозга, наблюдаемому при болезни Альцгеймера. Новое исследование, проведенное исследователями из Медицинской школы Гроссмана при Нью-Йоркском университете и Института Натана Клайна, ставит под сомнение эту идею, известную как гипотеза амилоидного каскада.

Результаты последних исследований утверждают, что повреждение нейронов, характерное для болезни Альцгеймера, укореняется внутри клеток и задолго до того, как эти нитевидные амилоидные бляшки полностью сформируются и слипнутся в мозгу.

Опубликованное 2 июня в качестве обложки статьи в онлайн-журнале Nature Neuroscience исследование проследило дисфункцию корней, наблюдаемую у мышей, выведенных для развития болезни Альцгеймера, до лизосом клеток головного мозга . Это небольшие мешочки внутри каждой клетки, заполненные кислыми ферментами, участвующими в рутинном расщеплении, удалении и переработке метаболических отходов от повседневных клеточных реакций, а также от болезней. Исследователи отмечают, что лизосомы также играют ключевую роль в разрушении и утилизации собственных частей клетки, когда клетка естественным образом умирает.

В рамках исследования исследователи отследили снижение кислотной активности внутри лизосом интактных клеток мыши по мере того, как клетки повреждались при заболевании. Тесты визуализации, разработанные в NYU Langone Health и Nathan Kline (для отслеживания удаления клеточных отходов), показали, что лизосомы определенных клеток мозга увеличивались, поскольку они сливались с так называемыми аутофагическими вакуолями, заполненными отходами, которые не удалось расщепить. Эти аутофагические вакуоли также содержали более ранние формы бета-амилоида.

В нейронах, наиболее сильно поврежденных и обреченных в результате на раннюю гибель , вакуоли объединялись в «цветочные» узоры, выпячиваясь из наружных мембран клеток и массируясь вокруг центра каждой клетки или ядра. Накопление бета-амилоида образует филаменты внутри клетки, что является еще одним признаком болезни Альцгеймера. Действительно, исследователи наблюдали почти полностью сформированные бляшки внутри некоторых поврежденных нейронов.

«Наши результаты впервые связывают повреждение нейронов, наблюдаемое при болезни Альцгеймера, с проблемами внутри лизосом клеток головного мозга, где впервые появляется бета-амилоид», — говорит ведущий исследователь Джу-Хюн Ли, доктор философии.

«Ранее рабочая гипотеза в основном связывала повреждение, наблюдаемое при болезни Альцгеймера, с тем, что происходит после накопления амилоида вне клеток мозга, а не до и внутри нейронов», — говорит Ли, доцент кафедры психиатрии и нью-йоркского университета Лангоне. научный сотрудник Nathan Kline.

«Эти новые данные меняют наше фундаментальное понимание того, как прогрессирует болезнь Альцгеймера; они также объясняют, почему так много экспериментальных методов лечения, направленных на удаление амилоидных бляшек, не смогли остановить прогрессирование болезни, потому что клетки мозга уже повреждены до того, как бляшки полностью сформируются вне клетки. — говорит старший исследователь Ральф Никсон, доктор медицины, доктор философии.

«Наши исследования показывают, что в будущем лечение должно быть направлено на устранение лизосомной дисфункции и восстановление баланса кислотности внутри нейронов мозга», — говорит Никсон, профессор кафедры психиатрии и клеточной биологии Нью-Йоркского университета в Лангоне, а также директор исследовательского центра. Центр исследований деменции при Натане Клайне.

Исследователи говорят, что они уже работают над экспериментальной терапией для лечения лизосомных проблем, наблюдаемых в их исследованиях.

В недавнем исследовании (опубликованном в журнале Science Advances в апреле ) команда NYU Langone обнаружила, что одной из причин проблем с утилизацией клеточных отходов является ген под названием PSEN1. Давно известно, что этот ген вызывает болезнь Альцгеймера, но его дополнительная роль в возникновении болезни (через лизосомную дисфункцию) становится ясной только сейчас.

Их недавняя работа также показала, что повреждение нейронов в мышиной модели болезни Альцгеймера PSEN1 может быть обращено вспять путем восстановления надлежащего уровня кислоты в лизосомах.

Эта работа защищена патентом США 9 265 735, который направлен на методы лечения болезни Альцгеймера, основанные на обращении вспять лизосомной деацидификации, основной причины накопления отходов. Сроки и условия патента регулируются в соответствии с политикой системы здравоохранения.

По данным Национального института старения, более 6 миллионов американцев, большинство из которых в возрасте 65 лет и старше, страдают слабоумием, прогрессирующей потерей мышления, памяти и рассуждений из-за болезни Альцгеймера.