Ученые создали дорожную карту генетических мутаций, присутствующих в наиболее распространенном детском раке, остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ). Исследование Детской исследовательской больницы Св. Иуды является первым, в котором представлено всестороннее представление о геномике всех подтипов ВСЕХ. Работа служит основополагающим руководством для врачей и ученых, позволяющим понять развитие болезни и улучшить результаты лечения. Исследование было опубликовано сегодня в журнале Nature Genetics.
«В этом исследовании мы смогли всесторонне определить количество и тип периодически измененных генов, которые обнаруживаются при ВСЕХ у детей», — сказал соавтор Чарльз Маллиган, доктор философии, MBBS, отделение патологии Сент-Джуд. «Из-за масштаба исследования мы смогли идентифицировать много новых вовлеченных генов, о которых вообще не сообщалось в лейкемии или раке, и показать, что они попадают в несколько новых клеточных путей».
Создание дорожной карты, чтобы понять ВСЕ
Благодаря работе ученых и клиницистов в таких учреждениях, как St. Jude, большинство детей с ОЛЛ выживают. Тем не менее, часть этих пациентов плохо реагируют на терапию. Ученые полагали, что различия в генетике рака у этих пациентов могут предсказать реакцию на лечение. Например, команда St. Jude обнаружила, что при лейкемии, которая обычно считается низкой, одна специфическая генетическая перестройка была связана со значительно повышенным риском рецидива.
Если исследователи поймут влияние генетических различий на исходы рака, то в будущем врачи смогут секвенировать рак пациентов перед началом лечения. Это позволит врачам персонализировать лечение для отдельных пациентов на основе их генетики и вероятности ответа на различные противораковые методы лечения.
Но прежде чем внедрить персонализированную терапию в клинику, ученым необходимо составить карту различных мутаций, которые приводят к развитию лейкемии в ландшафте различных подтипов заболеваний.
«Результаты этого исследования четко определяют множество различных генетических подтипов ALL», — сказал соавтор Стивен П. Хангер, доктор медицинских наук, Детская больница Филадельфии. «Некоторые из этих генетических подтипов были ранее неизвестны, и мы также определили распространенные вторичные и третичные мутации, которые приводят к развитию ОЛЛ. — долгосрочные побочные эффекты лечения».
Исследование было уникальным, потому что оно включало 2574 выборки педиатрических пациентов с ВСЕМИ, что является самой большой из когда-либо опубликованных когорт. Для сравнения, в более ранних исследованиях обычно изучались сотни образцов или даже меньше. Исследователи Сент-Джуда сотрудничали с Детской онкологической группой для сбора образцов более десяти лет.
Образцы подвергали комбинированному секвенированию всего генома, всего экзома или транскриптома. Исследователи сравнили последовательности, чтобы найти закономерности в мутациях. Эти закономерности могут служить дорожными картами для понимания того, как развивается рак и как он может реагировать на лечение.
«Исследование демонстрирует силу данных», — сказал соавтор Цзинхуэй Чжан, доктор философии, заведующий кафедрой вычислительной биологии Сент-Джуд. «Если у вас нет достаточного количества образцов пациентов, вам не хватает статистической мощности, чтобы найти драйверы, присутствующие с низкой распространенностью. Как только у нас появилась мощность, мы обнаружили подгруппу новых драйверов, участвующих во ВСЕХ разработках».
«Новые драйверы включали тип модификации белка, что было действительно интересно, потому что в прошлом мы никогда не предполагали, что эта группа белков будет участвовать в инициировании заболевания лейкемией», — сказала она.
Серия интригующих результатов
Исследователи во главе с соавторами Сэмом Брэди, доктором философии, и Кэтрин Робертс, доктором философии, из Сент-Джуда искали новые мутации драйвера. В среднем образцы детского рака имели четыре мутации, которые привели к развитию ОЛЛ.
В целом группа выявила 376 значительно мутировавших генов, которые потенциально вызывают развитие рака . Семьдесят генов никогда не были вовлечены во ВСЕ. Некоторые из неожиданных потенциальных драйверных мутаций находятся в генах, участвующих в клеточных процессах , таких как убиквитинирование, SUMOylation или некодирующие цис-регуляторные области.
Исследователи также обнаружили различия в мутациях, присутствующих в подтипах ALL, которые могут повлиять на клиническую помощь . Например, две из этих групп включали специфические генетические перестройки, которые отличались экспрессией генов CEBPA/FLT3 или NFATC4. Это наблюдение может иметь клиническое значение, так как новые ингибиторы FLT3 проходят клинические испытания, предполагая, что подтипы CEBPA/FLT3 ALL могут быть чувствительны к такой терапии, но другая подгруппа может быть нет.
ВСЕ развитие рака начинается с хромосомного «большого взрыва».
Работа исследователей выявила последовательность событий мутации во многих случаях ВСЕХ с потенциальными последствиями для лечения. При гипердиплоидном В-клеточном ОЛЛ (В-ОЛЛ) раковые клетки имеют как минимум на пять хромосом больше, чем в норме (46 у человека). Давним вопросом остается относительная синхронизация хромосомных изменений и других мутаций при развитии гипердиплоидного ОЛЛ. Понимание этого процесса дало бы важную информацию о том, как развивается лейкемия.
Исследователи проследили порядок событий, ведущих к гипердиплоидному ОЛЛ, используя компьютерное моделирование последовательности мутаций и данные о наборе хромосом. Это показало, что в большинстве гипердиплоидных случаев В-ОЛЛ хромосомные приросты, по-видимому, происходят рано и сразу, хромосомный «большой взрыв». Затем предраковые клетки получают больше мутаций , отчасти из-за повреждения ДНК, вызванного ультрафиолетовым (УФ) светом. Открытие показывает, что УФ-повреждение способствует развитию ВСЕХ, ранее спорное понятие.
