Ежемесячные менструации — биологическое явление у женщин репродуктивного возраста, характеризующееся морфологическими и функциональными изменениями в эндометрии матки с последующим отслоением слизистой оболочки матки. Слой эндометрия может регенерировать после циклического отторжения при подготовке к зачатию. Высокорегенерирующая природа этой ткани может быть источником генетических мутаций, повышающих вероятность развития заболеваний, связанных с эндометрием, таких как эндометриоз, аденомиоз, гиперплазия эндометрия и рак эндометрия. Эти заболевания, связанные с эндометрием, оказывают значительное влияние на физическое, психическое и социальное здоровье женщин на протяжении всей их жизни.
В недавнем исследовании, опубликованном в Nature Communications, группа ученых из университета Ниигата секвенировала нормальные железы эндометрия у 37 женщин репродуктивного возраста в возрасте от 21 до 53 лет, чтобы выяснить время и механизм клональной экспансии мутаций, связанных с раком. в нормальном эндометрии.
Во-первых, исследователи исследовали 891 эндометриальную железу, используя секвенирование генов-мишеней. Они обнаружили, что более 50% исследованных эндометриальных желез имели многочисленные соматические мутации в генах, которые часто мутируют при раке эндометрия или раке яичников, связанном с эндометриозом. Кроме того, было обнаружено, что бремя соматических мутаций с высокой частотой мутантных аллелей для каждого субъекта положительно коррелирует с возрастом человека и кумулятивным числом менструальных циклов (CNMC). Исследователи также исследовали, были ли соматические мутации в генах, связанных с раком, положительно отобранными в этих нормальных эндометриальных железах. Они обнаружили сильную положительную селекцию для пангинекологических генов, связанных с раком, таких как KRAS, PIK3CA и PTEN.
Во-вторых, чтобы выяснить, как эндометриальные железы с соматическими мутациями распределяются в эндометрии, исследователи провели геномный анализ для пространственно разрешенных одиночных эндометриальных желез, в которых хирургически резецированные образцы нормального эндометрия были разделены на квадратные сетки 6,25–25 мм, и эндометриальные железы были собраны из сеток. Интересно, что некоторые железы, собранные из соседних сеток, имели множественные мутации, что предполагает расхождение с общим предком. Авторы использовали секвенирование всего экзома (WES) и секвенирование всего генома (WGS), чтобы подтвердить, что общие мутации желез произошли от общих предковых клонов. Кроме того, исследователи оценили хронологический возраст, в котором геномные события происходили в эндометрии, и обнаружили, что клональные экспансии связанных с раком генных мутаций и события потери гетерозиготности, связанные с копированием, происходили в раннем возрасте. Особенно, Было установлено, что биаллельная потеря PTEN из-за вставки со сдвигом рамки, сопровождающаяся нейтральной потерей гетерозиготности на уровне плеча, происходит в подростковом возрасте в эндометрии 50-летней женщины. Результаты показывают, что такие геномные события переносились десятилетиями в нормальном эндометрии.
В-третьих, проводя анализ 3D-изображений нормальных пролиферативных тканей эндометрия, исследователи надеялись выяснить механизмы, с помощью которых эндометриальные железы с одинаковым клональным происхождением распространяются в пространственно удаленных областях. Они смогли визуализировать структуры сплетения, связывающие группу желез с их корнем в базальном слое, используя ранее установленную технику трехмерной визуализации, основанную на очистке тканей, которую они назвали структурой ризомы. Хотя вертикальные железы, растущие из корневища, сбрасываются во время менструации, структура корневища остается в базальном слое.
Наконец, чтобы проанализировать генетику ризомы у 43-летних женщин, перенесших гистерэктомию по поводу эндометриоза, исследователи изучили 70 серийных криосрезов для определения трехмерных структур эндометриальных желез. Они также собрали три набора корневищ с вертикальными железами, растущими из корневища отдельно, с помощью лазерной микродиссекции. Анализ WGS показал, что все железы эндометрия, имеющие одно и то же корневище, были моноклональными по происхождению. Более того, мутантные клоны, обнаруженные в вертикальных железах, диверсифицировались за счет приобретения дополнительных мутаций. Эти результаты позволяют предположить, что структуры корневищ вносят большой вклад в механизм, с помощью которого мутантные клоны расширяют свои территории.
Таким образом, открытие, о котором сообщалось в этом исследовании, показывает, что структура корневища в эндометрии происходит от одного и того же предкового клона, тогда как мутантные клоны возникают и диверсифицируются в результате регенерации ткани во время менструации. Исследователи предлагают новую модель клональной экспансии в нормальном эндометрии.
Во время менструации остаточные базальные железы вытягиваются горизонтально вдоль мышечного слоя, образуя моноклональные корневища. Затем корневище дает начало вертикальным железам того же клонального происхождения. Некоторые корневищные структуры сохраняются в течение многих циклов репарации и регенерации во время менструальных циклов и дополнительно расширяют свои территории. Может произойти несколько раундов клональной конверсии, когда новые клоны приобретут селективные преимущества за счет генных мутаций, связанных с раком. Авторы предполагают, что клоны с мутациями генов, ассоциированных с раком, могут способствовать стабильной регенерации тканей за счет увеличения площади строения корневища. С другой стороны, корневищные структуры могут оказывать вредное воздействие, предрасполагая женщин к заболеваниям, связанным с эндометрием, путем накопления гена, ассоциированного с раком.
Схематическая иллюстрация их предполагаемой клональной селекции и диверсификации в нормальном эпителии эндометрия показана на рисунке 1, где каждый цвет представляет расширяющийся клон. В интервью с профессором Такаюки Эномото из кафедры акушерства и гинекологии, который руководил этим исследованием в Высшей школе медицинских и стоматологических наук Университета Ниигата, сказал: «Наши результаты эволюционной динамики мутантных клонов в эндометрии человека обеспечат молекулярную основу для лучшее понимание механизмов регенерации эндометрия во время менструального цикла и патогенеза всех заболеваний, связанных с эндометрием. Это знание о «новой норме» осветит путь к разработке методов лечения для профилактики и лечения заболеваний, связанных с эндометрием».
