Ученые Стэнфордского университета обнаружили затор из трех длинных тягучих веществ за смертельно густой мокротой у пациентов с COVID-19, которым нужен аппарат, чтобы помочь им дышать. Одно из этих веществ может оказаться особенно поддающимся лечению лекарством, давно изобретенным для другой цели. Это также может сыграть роль в длительном COVID.
Их исследование было первым, в котором был проведен глубокий анализ состава, вязкости и иммунологических характеристик мокроты из легких пациентов с тяжелыми случаями COVID-19, сказал Пол Боллики, доктор медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней и микробиологии и иммунологии.
Мокрота, также известная как мокрота, — это слон в комнате, который представляет собой COVID-19.
«Густые липкие выделения из дыхательных путей лежат в основе тяжелой формы COVID-19», — сказал Боллики. «Но в то время как десятки тысяч исследований анализировали образцы крови пациентов с COVID-19, люди мало обращали внимания на образцы мокроты тяжелобольных пациентов с COVID-19 — не в последнюю очередь потому, что их так трудно получить».
В исследовании, опубликованном онлайн 22 июня в JCI Insight, группа пульмонологов, материаловедов и специалистов по инфекционным заболеваниям обнаружила три вещества, запутавшиеся в мокроте пациентов с COVID-19, чье состояние настолько тяжелое, что их необходимо интубировать и подвергнуть механической обработке. вентиляция. Эти сгустки превращают мокроту пациентов в густую массу, которую трудно откашлять, которая сопротивляется кислородному обмену в легких и склонна к воспалению, а также к последующему накоплению жидкости.
Боллики разделяет авторство исследования с Карлосом Милла, доктором медицинских наук, профессором педиатрической легочной медицины; Анджела Роджерс, доктор медицинских наук, доцент отделения легочной и интенсивной терапии; Эндрю Спаковиц, доктор философии, профессор химического машиностроения, материаловедения и инженерии; и Сара Хейлсхорн, доктор философии, профессор материаловедения и инженерии и директор Лаборатории перспективных материалов Гебалле. Ведущими соавторами исследования являются бывшие постдокторанты Майкл Краточвил, доктор философии, и Салли Демирджян, доктор философии; и ученый-исследователь фундаментальной жизни Гернот Кабер, доктор философии.
Отдельное клиническое испытание под руководством Bollyky, недавно опубликованное в Journal of Clinical Investigation , расчистило путь для дальнейшей разработки препарата, который, возможно, сможет выйти из тупика.
Толщина мокроты означает смертельную болезнь
Как и кистозный фиброз , тяжелая форма COVID-19 характеризуется мокротой — смесью слизи, клеточного детрита, различных иммунологически активных агентов, солей и т. д. — настолько вязкой, что она застревает в легких, вместо того чтобы вычищаться методом, разработанным эволюцией: кашлем.
По словам Боллики, эти пациенты буквально «тонут в собственных выделениях из дыхательных путей», но это скопление чрезвычайно трудно удалить, что способствует печально известному «сухому кашлю» COVID-19.
Чтобы собрать мокроту у пациентов с COVID-19 с тяжелым нарушением дыхания в день их поступления в отделение интенсивной терапии, исследователи из Стэнфорда отсасывали ее из легких 17 пациентов, давших согласие, сразу после того, как трубки были помещены в их трахеи, но до того, как они были подключены к дыхательным путям. механические вентиляторы. Пациенты были в возрасте от 5 до 70 лет.
«Мы проанализировали эту мокроту, чтобы увидеть, из чего она состоит, почему легким так трудно избавиться и как она влияет на иммунный ответ», — сказал Боллики. Исследователи сравнили мокроту пациентов с мокротой 15 человек, чьи легкие были в хорошем состоянии, а также с мокротой пациентов, у которых были другие заболевания легких, такие как муковисцидоз. В мокроте пациентов с COVID-19 они обнаружили повышенное количество трех полимеров, которые представляют собой длинные последовательности небольших химических единиц, связанных вместе, как звенья цепи.
Все три вещества гигроскопичны — они впитывают воду, как губка, — и агломерируются в желеобразные клубки, нарушая кислородный обмен и сгущая мокроту до такой степени, что ее удаление становится непреодолимой проблемой.
Ученые показали, что одним из трех полимерных веществ, ответственных за патологическую густоту мокроты пациентов с COVID-19, была ДНК, генетический материал, который кодирует наши гены. Боллики предполагает, что высокий уровень свободно плавающей ДНК в мокроте COVID-19 является результатом разрыва мертвых легких и иммунных клеток и выплескивания их содержимого.
Вторым обильным полимером, склонным к агломерации у пациентов с тяжелым течением COVID-19, был муцин, декорированный сахаром белок, который является определяющим веществом в слизи. Но уровни муцина в мокроте пациентов с тяжелой формой COVID-19 сильно различались.
Это был третий крупнообъемный компонент мокроты пациентов с тяжелой формой COVID-19 — углевод (цепочка молекул сахара), называемый гиалуроновой кислотой, уровень которого в мокроте COVID-19 увеличился в десять раз по сравнению с таковым у здоровых людей, — который вызвал недоумение в Стэнфордском исследовании. команда.
«Мы нашли там тонну гиалуроновой кислоты», — сказал Боллики.
Гиалуронан (также называемый гиалуроновой кислотой) вырабатывается в небольших количествах клетками многих тканей и секретируется как структурный элемент. Помимо других функций, он помогает цементировать клетки в неповрежденных тканях. Гиалуронан взаимодействует с коллагеном, образуя подушечки в наших суставах, похожие на пары упругих губок, которые не дают нашим костям соприкасаться друг с другом, когда мы двигаемся. Но он также в изобилии вырабатывается в местах травм и инфекций, привлекая внимание нашей иммунной системы и способствуя воспалению.
Этот провоспалительный характер становится особенно выраженным, если изначально длинные последовательности гиалуроновой кислоты в ходе схватки разбиваются на более мелкие фрагменты. В тканях, где таких более коротких осколков гиалуроновой кислоты много (как выяснили исследователи в мокроте из легких пациентов с тяжелой формой COVID-19), иммунный перегруз может привести к фиброзу, образованию рубцовой ткани. Фиброз легких, в свою очередь, вызывает хроническую одышку — симптом, о котором часто сообщают длительно страдающие от COVID-19.
Используя ферменты, расщепляющие ДНК и гиалуронан, Боллики и его коллеги показали, что каждый фермент независимо снижает вязкость образцов мокроты пациентов с COVID-19. Но соображения безопасности не позволяют тестировать фермент, разлагающий ДНК, на пациентах. В любом случае ферменты не только дороги, но и привередливы — с ними нужно обращаться очень осторожно, если они хотят оставаться неповрежденными и активными.
Может ли быть более безопасная небольшая молекула, которая могла бы сократить количество фермента, расщепляющего гиалоронан, наиболее привлекательную мишень для лекарств в тройке полимерных факторов, вносящих вклад в тупик легких COVID-19? Ответ может быть да.
Преодоление тупика
В статье, опубликованной 2 мая в The Journal of Clinical Investigation, описывается недавно завершившееся клиническое испытание под руководством Bollyky низкомолекулярного препарата, который, как было показано в лабораторных исследованиях, предотвращает накопление гиалуроновой кислоты. Этот препарат, 4-метилумбеллиферон или 4-МУ, никогда не тестировался с этой целью на людях.
Недоступный в Соединенных Штатах, 4-МУ был одобрен в Европе полвека назад и широко доступен в Азии, Африке и на Ближнем Востоке, но только для лечения состояния, не связанного с COVID-19: он используется для противодействия спазму желчевыводящих путей. сильная боль, которую испытывают люди с камнями в желчном пузыре, когда их желчный пузырь, периодически сокращаясь, чтобы выбросить желчь в пищеварительный тракт, сдавливает камни). Показатели безопасности 4-MU превосходны, и он недорогой, потому что не запатентован. Но его текущая формула не оптимизирована для лечения хронических заболеваний. Чтобы получить одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для нового терапевтического применения, 4-MU должен пройти полный набор клинических испытаний в Соединенных Штатах.
Клинические испытания фазы 1 под руководством Bollyky показали, что существующая формула 4-MU не только хорошо переносилась в трех разных дозах, но также значительно снижала уровни гиалуроновой кислоты в мокроте участников, которые все были здоровы и начинали с низкого уровня гиалуроновой кислоты. уровень циркулирующего гиалуронана. В настоящее время FDA одобрило дальнейшие клинические испытания препарата для лечения COVID-19, муковисцидоза и других заболеваний, связанных с секрецией дыхательных путей.
4-МУ не является противовирусным. Он не будет конкурировать с препаратами, предназначенными для снижения вирусной нагрузки. Но это может дополнить их, уменьшив сопутствующее пациентам потенциально смертельное заболевание легких. По словам Боллики, это также может облегчить застой в легких, который сохраняется у пациентов с тяжелой формой COVID-19 после того, как вирус покинул место происшествия. Это может предотвратить фиброз в будущем в легких, уязвимых для инфекции SARS-CoV-2.
«Мы хотим посмотреть, сможет ли он бороться с затяжным COVID», — сказал Болликий.
