Хотя некоторые редкие генетические варианты могут заметно увеличить риск заболевания у некоторых людей, генетический вклад в распространенные заболевания в основном обусловлен комбинацией многих распространенных генетических вариантов с небольшими эффектами. Это показано во всестороннем исследовании ученых Университета Упсалы и SciLifeLab, опубликованном в журнале Nature Communications.

Известно, что генетические факторы вместе с образом жизни и окружающей средой способствуют уязвимости каждого человека к распространенным неинфекционным заболеваниям, таким как сердечно-сосудистые заболевания, воспалительные заболевания и рак. В течение последних 15 лет исследователи в области генетической эпидемиологии успешно идентифицировали гены, влияющие на наследуемость, то есть степень, в которой данный признак передается от родителей потомству через наши гены. Однако значительная часть наследуемости еще не объяснена выявленными генетическими вариантами. До недавнего времени высокопроизводительные технологии генетического анализа ограничивались выбором генетических вариантов, информативных в любой данной популяции человека .

Однако в последние годы стали доступны новые технологии секвенирования ДНК, которые позволяют исследователям изучать каждую отдельную позицию в геноме человека. Было показано, что подавляющее большинство генетических вариантов очень редки, а иногда даже специфичны для популяции. Поэтому вполне вероятно, что предыдущие генетические исследования упускали из виду большинство болезнетворных генетических эффектов.

В текущем исследовании ученые использовали высокопроизводительное секвенирование следующего поколения, чтобы охарактеризовать генетическую изменчивость в шведской когорте из более чем 1000 участников, и связали генетическую изменчивость с функциональными последствиями, которые опосредованы белками, генными продуктами.

«Белки, продукты наших генов, опосредуют влияние наших генов на риск заболевания. Поэтому характеристика связи между вариациями на генетическом и белковом уровне имеет большое значение для понимания того, как генетические вариации вызывают болезни», — говорит ведущий научный сотрудник Аса Йоханссон. Доцент кафедры иммунологии, генетики и патологии Упсальского университета и SciLifeLab.

В текущем исследовании было задействовано более четырехсот белков, и ученые показали, что на многие белки повлияла генетическая изменчивость . Было очевидно, что редкие мутации часто оказывают большее фенотипическое влияние на протеом по сравнению с обычными вариантами. Однако именно из-за того, что они настолько необычны, редкие варианты, по-видимому, мало объясняют наследуемость. Результаты также были подтверждены теоретическими расчетами и ставят под сомнение некоторые гипотезы, существовавшие в этой области в течение некоторого времени.

«Удивительно, но даже при использовании статистических моделей, разработанных для учета эффектов редких вариантов, было выявлено очень мало ассоциаций, в отличие от ассоциаций для распространенных вариантов», — говорит Марчин Кирчак, доцент кафедры клеточной и молекулярной биологии Университета Упсалы и биоинформатики. эксперт Национальной инфраструктуры биоинформатики Швеции, который внедрил конвейер биоинформатики, использованный в анализе.

Это говорит о том, что основной компонент наследуемости протеома, а также последующего заболевания обусловлен в гораздо большей степени обычными вариациями, чем редкими вариантами. Однако наследуемость является мерой общего бремени генетического вклада в заболевание в популяции, и влияние редких вариантов на индивидуальном уровне все еще может быть высоким.

«Даже если наши результаты показали, что в общей популяции основное бремя распространенных заболеваний связано с распространенными вариантами, все еще есть люди с редкими вариантами, которые резко влияют на риск заболевания», — говорит Йоханссон.

«Поэтому важно подчеркнуть полезность технологий высокопроизводительного секвенирования, чтобы повысить нашу способность выявлять тех людей, у которых есть выраженный генетический риск заболеваний и которые могут быть подходящими для вмешательств в области точной медицины», — говорит Валерия Ло Фаро, научный сотрудник Центра. Кафедра иммунологии, генетики и патологии Университета Упсалы и SciLifeLab.