Исследование Ludwig Cancer Research выявило в опухолях нейробластомы потенциальную уязвимость, которую можно было бы использовать для улучшения лечения агрессивного детского рака, на долю которого приходится примерно 15% всех смертей от злокачественных новообразований у детей.
Исследователи во главе с научным директором Людвига Чи Ван Дангом и Адамом Вулпоу, научным сотрудником лаборатории Данга и детским онкологом Детской больницы Филадельфии, описывают в текущем выпуске Proceedings of the National Academy of Sciences , как каждый из двух штатов принял клетками нейробластомы влияет на видимость опухоли для иммунной системы. Они также демонстрируют, как можно изменить одно из этих состояний, чтобы вызвать противоопухолевый иммунный ответ.
«Мы обнаружили, что эти два различных подмножества клеток в опухолях нейробластомы очень по-разному воспринимаются иммунной системой, и что тот, который имеет тенденцию быть устойчивым к химиотерапии, также является наиболее заметным для иммунных клеток », — сказал Уолпоу. «Это говорит о том, что мы могли бы использовать иммунотерапию для воздействия на эти устойчивые к лекарствам клетки, чтобы предотвратить рецидивы и улучшить лечение этого детского рака».
Нейробластома не поддается иммунотерапии, потому что это так называемая «холодная опухоль» или опухоль, слабо инфильтрированная иммунными клетками. Изучая причины этого феномена, Уолпоу, Данг и их коллеги случайно заметили, что, хотя некоторые клетки нейробластомы явно лишены воспалительной сигнализации, другие — нет.
Важнейший элемент врожденной иммунной защиты организма, воспалительная сигнализация включается клеточными сенсорами, которые обнаруживают молекулярные паттерны, связанные с микробами, вирусами, умирающими и раковыми клетками. Его активация стимулирует выработку факторов, которые привлекают иммунные клетки к месту потенциального заболевания, вызывая каскадные иммунные реакции. Такие сигналы играют важную роль в иммунотерапии рака и стимулируют терапевтический иммунитет против опухолей после химиотерапии и лучевой терапии.
«Многие виды рака выяснили, как заставить замолчать эту реакцию, потому что один из способов уклониться от иммунной системы — не раскрывать свое присутствие, а лучший способ сделать это — устранить эти детекторы», — объяснил Данг.
Исследователи изучили основные воспалительные сигнальные механизмы в 20 клеточных линиях нейробластомы. Они обнаружили, что один механизм — реакция на воспалительный фактор, известный как интерферон-γ, — оставался неизменным во всех клеточных линиях. Другой, активированный двухцепочечной ДНК, неправильно расположенной в цитоплазме клетки, отсутствовал во всех, кроме одного. Третий, активируемый двухцепочечной РНК (dsRNA), был активен в одних клеточных линиях, но бездействовал в других.
Эта изменчивость заинтересовала исследователей. Изучая это явление, они обнаружили, что «эпигенетическое» состояние клеточной линии определяет, провоцирует ли дцРНК передачу воспалительных сигналов. Клетки нейробластомы переключаются между двумя такими функциональными состояниями. Это мезенхимальное состояние, связанное с клетками, ответственными за рецидив заболевания, метастазирование и резистентность к химиотерапии, и гораздо более распространенное адренергическое состояние. Эксперименты с клеточными линиями нейробластомы показали, что клетки в адренергическом состоянии не реагируют на дцРНК, в то время как клетки в мезенхимальном состоянии реагируют легко.
Исследователи показали, что при воздействии молекулы, называемой поли (I:C) — имитирующей дцРНК, которая в настоящее время оценивается в клинических испытаниях в сочетании с иммунотерапией — воспалительные реакции мезенхимальных клеток делают их восприимчивыми к уничтожению T иммунной системы . клетки. Исследования на мышах подтвердили, что опухоли, состоящие из мезенхимальных клеток, гораздо более инфильтрированы иммунными клетками и, таким образом, потенциально пригодны для иммунотерапии, чем опухоли, происходящие из адренергических клеток.
«Наше исследование, — сказал Данг, — выявило ключевые воспалительные сигнальные механизмы в клетках нейробластомы , которые могут быть активированы для лечения. оценивая их в доклинических исследованиях».
Данг также является профессором программы молекулярного и клеточного онкогенеза в Онкологическом центре Института Вистар.
