Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) является наиболее распространенным типом первичного рака печени. Это одна из ведущих причин смерти от рака во всем мире: ежегодно регистрируется более 700 000 новых случаев и 600 000 смертей от ГЦК. ГЦК чаще всего возникает у людей с хроническими заболеваниями печени, такими как гепатит В, который является одной из основных причин ГЦК (особенно в Азии). В то время как хирургическое вмешательство, трансплантация печени или рентгенологическое вмешательство могут быть жизнеспособными вариантами для ранней стадии заболевания, прогноз для поздней стадии ГЦК остается безрадостным, и большинство пациентов в конечном итоге умирают в течение 20 месяцев после постановки диагноза, пишет android-robot.com.
Группа исследователей из Института онкологии Сингапура (CSI Singapore) под руководством профессора Даниэля Тенена и доцента Ивонн Тэй приступила к новому исследованию, целью которого является решение пока неудовлетворенной клинической потребности. Команда определила новые пути, ответственные за ГЦК.
Их выводы были опубликованы в журнале Science Advances 1 октября 2021 года.
Что такое псевдогены?
Команда CSI Singapore сосредоточилась на «псевдогенах» — участке хромосомы, который является несовершенной копией функционального гена. Хорошая метафора понимания различий между ДНК, хромосомами и генами — думать о геноме как о библиотеке. Весь наш геном состоит из множества полок с книгами, каждая из которых инструктирует наше тело производить различные белки, ферменты и другие основные клеточные материалы. Ген — это отдельная книга, содержащая инструкции для конкретного продукта, например, отдельного белка, а последовательности ДНК — это предложения на ее страницах. Хромосома — это полка с книгами, поскольку она содержит много генов, и все полки вместе образуют всю библиотеку (т. е. геном). У человека обычно 23 пары хромосом в каждой клетке.
Каждый раз, когда создается клетка, вся библиотека геномной информации должна быть скопирована в новую ячейку. Во время этого процесса могут возникать ошибки копирования, такие как мутации. Псевдогены описывают этот класс генов: геномные последовательности, похожие на другие гены, но дефектные. Продолжая метафору книги, это книги, содержащие опечатки или опечатки. Псевдогены не кодируют какой-либо белок, но они напоминают гены, которые кодируют, и поэтому называются некодирующими РНК (нкРНК).
Псевдогены когда-то считались нефункциональными эволюционными реликвиями из-за отсутствия у них кодирующего потенциала, но недавно эти нкРНК недавно были связаны с прогнозами пациентов и подтипами рака. Несмотря на потенциальное клиническое значение псевдогенов, на сегодняшний день при раке охарактеризовано лишь несколько из более чем 12 000 псевдогенов человека. В этом исследовании доц. Тэй и ее команда установили ранее непризнанную роль псевдогенов.
Роль псевдогенов в раке
Группа сосредоточилась на известном гене, вызывающем рак, также известном как «онкоген». Известно, что онкоген SALL4 вызывает ГЦК и содержит восемь псевдогенов. Поскольку многие псевдогены активно копируются или «транскрибируются» в новые клетки, они предположили, что псевдогены могут быть вовлечены в метилирование ДНК — процесс, при котором химическая метильная группа (СН3) добавляется к самой цепи ДНК. Это может повлиять на то, как экспрессируются гены — иногда метилирование ДНК может подавлять экспрессию генов , что и обнаружила команда CSI Singapore.
Помощник профессора Тай объяснил: «Мы обнаружили, что по мере увеличения метилирования SALL4 его экспрессия снижается, что свидетельствует о терапевтическом потенциале использования метилирования ДНК в качестве регуляторного механизма для подавления экспрессии SALL4 при ГЦР. шаг вперед, чтобы исследовать корреляцию между метилированием определенной области в экспрессии SALL4 и SALL4».
Команда использовала технологию CRISPR, которая позволила им нацеливаться и блокировать метилирование ДНК, специфичное для генов. Они обнаружили, что некоторые псевдогены SALL4 вызывают гипометилирование (отсутствие метильных групп CH3) в области CpG. Это гипометилирование — другими словами, снижение профиля метилирования в регионе — приводит к повышенной экспрессии гена SALL4 с усиленным ассоциированным клеточным ростом. «Следовательно, блокирование путей, ведущих к гипометилированию локуса SALL4, может оказать ценное терапевтическое воздействие на пациентов с ГЦК с повышенным уровнем SALL4», — сказал первый автор доктор Квон Джунсу, научный сотрудник CSI Singapore.
Значение и следующие шаги
Эти новые данные о реэкспрессии SALL4 при ГЦК потенциально открывают возможности для разработки новых терапевтических подходов и могут изменить парадигму лечения пациентов.
«Двигаясь вперед, мы планируем отслеживать активность псевдогенов, которые увеличивают экспрессию генов, вызывающих рак, путем деметилирования (то есть уменьшения количества метильных групп). Благодаря этому мы надеемся предсказать активацию этих онкогенов, а также прогрессирование рака. «, — сказал профессор Тенен.
