Ученые из Университета Флориды (UF) Scripps Biomedical Research разработали потенциальное лекарство от основной причины БАС и деменции, которое действует путем устранения болезнетворных сегментов РНК. Соединение восстановило здоровье нейронов в лаборатории и спасло мышей от болезни.

Потенциальное лекарство описано на этой неделе в научном журнале Proceedings of the National Academy of Sciences . Он предназначен для приема в виде таблеток или инъекций, сказал ведущий изобретатель, профессор Мэтью Дисней, доктор философии, заведующий кафедрой химии UF Scripps. Важно отметить, что эксперименты показали, что соединение достаточно маленькое, чтобы преодолевать гематоэнцефалический барьер, а другие подходы не смогли преодолеть этот барьер, сказал он.

Боковой амиотрофический склероз, или БАС, постепенно разрушает нейроны, контролирующие мышцы, что приводит к усилению потери мышечной массы и, в конечном итоге, к смерти. Мутация, основная причина наследственного БАС, называется «открытой рамкой считывания 72 C9» или C9orf72. Эта мутация также приводит к одной из форм лобно-височной деменции, заболеванию головного мозга, при котором лобные и височные доли мозга сжимаются, что приводит к изменениям личности, поведения и речи, что в конечном итоге приводит к смерти.

Мутация C9orf72 представляет собой расширенный повтор из шести «букв» генетического кода, GGGGCC, на хромосоме 9, который может дублироваться от 65 до десятков тысяч раз. Когда присутствует этот мутировавший участок РНК, это приводит к выработке токсичных белков, которые вызывают заболевание и в конечном итоге убивают пораженные нейроны. Соединение, разработанное в лаборатории Диснея, воздействует на РНК, несущую эти генетические инструкции, тем самым предотвращая сборку токсичных белков в клетках.

«Соединение работает, связываясь и используя естественные клеточные процессы для устранения этой болезнетворной РНК, предупреждая механизм деградации клетки, чтобы избавиться от нее как от отходов», — сказал Дисней.

Он добавил, что этот подход может сработать для других неизлечимых неврологических заболеваний, в которых играют роль токсические РНК.

Первым автором статьи является Джессика Буш, аспирант Высшей школы химических и биологических наук Скаггса в UF Scripps, которая работает в лаборатории Диснея. Среди других соавторов Леонард Петручелли, доктор философии, из клиники Майо в Джексонвилле, и Рафаэль Бенхаму, бывший научный сотрудник лаборатории Диснея, ныне работающий на факультете Еврейского университета в Иерусалиме.

«Это было выявлено в результате большого скрининга соединений из библиотеки Calibr в Scripps Research, которая состоит из 11 000 молекул, подобных лекарствам», — сказал Буш.

Из этого первоначального скрининга они идентифицировали 69 соединений, которые ингибировали трансляцию токсичной мутации C9. Затем они усовершенствовали соединения, исключив те, которые не могли преодолеть гематоэнцефалический барьер , исходя из размера, веса, структуры и других факторов. В результате было получено 16 соединений-кандидатов, одно из которых было выбрано для дальнейшего уточнения на основании его эффективности и простоты структуры.

«Батарея тестов на нейронах, полученных от пациентов с БАС, и на моделях in vivo показала, что соединение 1 избирательно и жадно связывается с токсичной РНК, заставляя ее расщепляться естественными процессами организма», — сказал Буш.

Пациенты, проходящие лечение от БАС в Лаборатории нейродегенеративных исследований Медицинской школы Университета Джона Хопкинса, пожертвовали образцы кожи для исследовательских целей. Эти клетки кожи были генетически преобразованы в стволовые клетки , после чего команда Диснея в течение нескольких месяцев обрабатывала клетки, чтобы превратить их в нейроны.

«Для оценки были использованы клетки четырех разных пациентов, все из которых показали дозозависимое снижение известных маркеров БАС без каких-либо побочных эффектов», — сказал Буш.

Они также проверили это соединение на мышах, выведенных с мутацией C9orf72, которые демонстрируют поведение и маркеры крови, типичные для БАС. Мышей лечили ежедневно в течение двух недель, после чего у мышей значительно снизились маркеры заболевания и улучшилось здоровье.

По словам Диснея, следующими шагами будет дальнейшее изучение влияния соединения на здоровье клеток и модели C9 ALS на грызунах. По его словам, имеющиеся на сегодняшний день данные показывают, что этот подход представляет собой заметный прогресс в области открытия РНК-лекарств.

«Мы впервые показываем, что можно создавать проникающие в мозг молекулы, которые устраняют токсичные генные продукты», — сказал Дисней. «Тот факт, что мы выделили это при БАС, показывает, что это может быть общий подход к другим неврологическим заболеваниям, включая болезнь Гентингтона, формы мышечной дистрофии и другие».