Ученые раскрывают роль ключевого белка мозга в двигательных расстройствах у детей

Прочитано: 93 раз(а)


Ученые Медицинской школы Университета Северной Каролины и Фармацевтической школы Университета Северной Каролины в сотрудничестве с группой из Лондонского университета королевы Марии выявили молекулярные события, лежащие в основе наследственного двигательного и нейродегенеративного расстройства, известного как ARSACS — аутосомно-рецессивная спастическая атаксия Шарлевуа-Сагенея. , названный в честь двух долин Квебека, где были обнаружены первые случаи заболевания.

У детей с АРСАКС обычно возникают трудности с ходьбой на втором году жизни, а в последующем — расширяющийся спектр неврологических проблем. В мозжечке — области мозга, которая координирует движение и баланс — нейроны, называемые клетками Пуркинье, умирают у людей с АРСАКС. Большинство пациентов прикованы к инвалидной коляске в возрасте от 30 до 40 лет, и их продолжительность жизни сокращается в среднем до 50 лет.

Расстройство вызвано мутацией и функциональной потерей гена, называемого SACS, который кодирует очень большой белок, называемый саксином, который трудно изучать непосредственно из-за его громоздких размеров. Относительно мало известно о его нормальных функциях и о том, как его отсутствие приводит к болезни. Но в исследовании, опубликованном в Cell Reports, сотрудничающие исследователи провели наиболее полный анализ того, что происходит в клетках при отсутствии саксина.

«Мы попытались применить беспристрастный подход, чтобы понять, что происходит, когда клетки теряют саксин. Наши результаты показывают, что гибель клеток Пуркинье при ARSACS может быть результатом изменений в связях нейронов и синаптической структуре», — сказал соавтор исследования Джастин Уолтер. , доктор философии, научный сотрудник Центра неврологии Университета Северной Каролины.

Другим со-старшим автором исследования был Пол Чаппл, доктор философии, профессор молекулярной клеточной биологии Лондонского университета королевы Марии.

Исследование началось с того, что лаборатория Чаппла и команда UNC-Чапел-Хилл работали, не зная друг друга. «Этот проект был начат Тэмми Хавенер в Фармацевтической школе Университета Северной Каролины в Эшелмане, затем к нему присоединились три исследователя с докторской степенью из разных отделов Университета Северной Каролины — Вен Ау, Кэтрин Хиксон и я», — сказал Уолтер. «Когда мы поняли, что Лиза Романо в лаборатории Чаппла сделала аналогичные открытия, используя разные подходы, мы все решили объединить усилия и двигаться вперед вместе. Я думаю, что это прекрасный пример того, как открытая наука и сотрудничество окупаются для сообщества».

Для этого исследования исследователи использовали несколько методов, основанных на омике, в культивируемых клетках человека, чтобы изучить, как потеря саксина изменяет уровни белка и клеточную организацию. Они подтвердили наличие дефектов, которые были отмечены в предыдущих исследованиях, таких как аномальная агрегация структурных белков , образующих филаменты, а также дефекты количества и динамики митохондрий, которые часто наблюдаются при многих нейродегенеративных заболеваниях.

Но они также обнаружили много аномалий, которые не были идентифицированы ранее. К ним относятся переизбыток белка, называемого тау, и измененная динамика микротрубочек, которые являются внутриклеточными транспортными путями, регулируемыми тау. Исследователи обнаружили, что последствием этого изменения в транспортировке было то, что многие белки не попали в нужное место в клетке.

Особенно пострадали белки «синаптической адгезии», которые помогают нейронам формировать и поддерживать синапсы — соединения, которые нейроны используют для отправки сигналов друг другу. В соответствии с этими наблюдениями команда обнаружила изменения в синаптической структуре в мышиной модели ARSACS. Важно отметить, что эти изменения происходят до начала нейродегенерации.

Эти открытия расширяют картину того, как саксин регулирует множественные клеточные процессы. Они также предполагают возможность того, что клетки Пуркинье — нейроны, которые кажутся наиболее пораженными при ARSACS, — могут погибнуть, потому что у них нет связей с другими нейронами. Исследователи продолжат более глубокие исследования этих изменений в мозге, чтобы понять, связано ли это нейродегенеративное заболевание с процессами, которые разворачиваются во время развития мозга.

Исследователи отметили, что хотя ARSACS поражает, вероятно, всего несколько тысяч человек во всем мире, такого рода исследования могут иметь гораздо более широкие последствия.

«Похоже, что между ARSACS и другими заболеваниями головного мозга существует множество совпадений», — сказал Чаппл. «Например, мы показали, что в клетках, лишенных саксина, происходит нарушение биологии тау, и, конечно же, аномалии тау также являются хорошо известным признаком болезни Альцгеймера. Поэтому мы думаем, что изучение этого редкого неврологического состояния может дать представление о гораздо более распространенных. »

«Предстоит проделать большую работу, чтобы понять механизмы, влияющие на синаптическую связность, и способствует ли она гибели нейронов», — сказал Уолтер. «Но, если это так, это может повлиять на будущие терапевтические подходы».

 

Ученые раскрывают роль ключевого белка мозга в двигательных расстройствах у детей



Новости партнеров