Дефект гена, лежащий в основе болезни Краббе, вызывает дегенерацию нейронов напрямую, независимо от его воздействия на другие типы клеток, согласно новому исследованию, опубликованному 5 июля в журнале с открытым доступом PLOS Biology, проведенному Дэсунгом Шином из Университета Буффало, США, и его коллегами. Открытие представляет новый механизм действия мутантного гена, представляя более точную картину болезненного процесса, который может помочь в разработке методов лечения.
Болезнь Краббе — редкое аутосомно-рецессивное нейродегенеративное заболевание, вызванное мутациями в гене галактозилцерамидазы (GALC). GALC представляет собой фермент, активный в лизосомах, и его отсутствие приводит к накоплению липидного психозина. Накопление психозина в головном мозге и других местах вызывает дестабилизацию клеточных мембран, дегенерацию и гибель клеток . Потеря миелиновой изоляции вокруг нервов является основным патологическим признаком болезни Краббе, и олигодендроциты, вырабатывающие миелин, естественным образом рассматривались как движущие силы патологического процесса, а дегенерация нейронов является вторичным следствием этой потери миелина.
Другие, более свежие данные свидетельствуют о том, что нейроны могут быть затронуты независимо друг от друга, но эту гипотезу трудно проверить, поскольку GALC повсеместно экспрессируется в головном мозге, и его потеря, связанная с заболеванием, происходит во всех типах клеток. Чтобы преодолеть этот барьер, авт. создали мышиную модель, в которой экспрессия GALC отключалась только в нейронах, сохраняя активность нормального гена в других местах.
Они обнаружили, что психозин накапливается в нейронах, что приводит к аномальной форме лизосом, опухшим аксонам и повышенной гибели нейронов , наряду с нейровоспалением и дефицитом двигательных способностей и координации у мышей. Хотя потери олигодендроцитов не было, отсутствие экспрессии GALC в нейронах действительно приводило к снижению миелинизации, предположительно из-за токсического воздействия на миелиновые оболочки накопленного психозина.
«Наши результаты впервые показывают, что экспрессия галактозилцерамидазы в нейронах необходима для поддержания и защиты функции нейронов , независимо от ее воздействия на миелин-продуцирующие олигодендроциты», — сказал Шин. «Эти результаты свидетельствуют о том, что отсутствие фермента в нейронах может непосредственно способствовать патогенезу болезни Краббе, и что для достижения полной эффективности в лечении этого заболевания может потребоваться устранение нейрональной экспрессии галактозилцерамидазы».
Шин добавляет: «Наше исследование является первой попыткой в доклинической модели живых животных напрямую исследовать нейрональную роль галактозилцерамидазы гена болезни Краббе. особенно новым и захватывающим, предполагая, что, независимо от миелина и других типов клеток головного мозга, нейрональная галактозилцерамидаза играет основную роль в гомеостазе нейронов, и, таким образом, нейроны с истощенным запасом галактозилцерамидазы могут в первую очередь способствовать развитию болезни Краббе. новая функция, не связанная с ее канонической ролью в миелинизации, усиление галактозилцерамидазы в нейронах, вероятно, повысит эффективность терапевтических вмешательств при болезни Краббе».
