Идеальный препарат — это препарат, который воздействует только на те клетки и нейроны, для лечения которых он предназначен, без нежелательных побочных эффектов. Эта концепция особенно важна при лечении деликатного и сложного человеческого мозга. Теперь ученые из лаборатории Колд-Спринг-Харбор раскрыли механизм, который может привести к такому типу долгожданной специфики лечения инсультов и судорог.
По словам профессора Хиро Фурукавы, старшего ученого, курировавшего эту работу, «это действительно сводится к химии».
Когда человеческий мозг травмирован, например, во время инсульта, части мозга начинают окисляться. Это подкисление приводит к безудержному высвобождению глутамата.
«Внезапно мы получаем больше глютамата повсюду, который поражает рецептор NMDA и заставляет рецептор NMDA довольно часто запускаться», — объясняет Фурукава.
В здоровом мозге NMDA (N-метил, D-аспартат) рецептор отвечает за управление потоком электрически заряженных атомов или ионов в и из нейрона. «Срабатывание» этих сигналов имеет решающее значение для обучения и формирования памяти. Однако сверхактивные нейроны могут привести к катастрофическим последствиям . Аномальная активность рецептора NMDA наблюдалась при различных неврологических заболеваниях и расстройствах, таких как инсульт, судороги, депрессия и болезнь Альцгеймера, а также у лиц, рожденных с генетическими мутациями.
Команда Фурукавы в сотрудничестве с учеными из Университета Эмори искала способ предотвратить чрезмерное срабатывание рецепторов NMDA, не затрагивая нормальные участки мозга.
Предыдущая работа определила перспективные соединения , названные 93-й серии, подходящие для этой цели. Стремясь соединиться с рецептором NMDA в кислой среде, эти соединения подавляют активность рецептора даже в присутствии глутамата, тем самым предотвращая чрезмерное воспаление нейронов.
Однако соединения серии 93 иногда вызывают нежелательные последствия ингибирования NMDA-рецепторов в здоровых частях мозга. Вот почему Фурукава и его коллеги решили определить, как они могли бы улучшить уникальные особенности 93-й серии.
Их последние результаты подробно описаны в Nature Communications .
Используя метод, известный как рентгеновская кристаллография, исследователи смогли увидеть, что мотив на соединении серии 93 прорезается в крошечный, ранее не замеченный карман внутри NMDA-рецептора. Эксперименты показали, что этот карман особенно чувствителен к pH вокруг него.
«Теперь, когда мы видим рН-чувствительный карман внутри NMDA- рецепторов , мы можем предложить другой каркас», — пояснил Фурукава. «Мы можем переделать химическое соединение серии 93 — назовем его серией 94 — таким образом, чтобы оно могло более эффективно поместиться в этом кармане и получить более высокую чувствительность к pH. Таким образом, мы в основном только начинаем наши усилия сделать это «.
