Каждый год около 20 000 детей диагностируют мышечную дистрофию Дюшенна — редкое генетическое заболевание, вызывающее прогрессирующую мышечную слабость и другие системные повреждения.

Болезнь Дюшенна в первую очередь поражает мужчин и обычно диагностируется в возрасте 4 лет. Хотя различные методы лечения могут замедлить прогрессирование и увеличить продолжительность жизни, болезнь пока неизлечима. Те, кто родился с болезнью Дюшенна, редко доживают до 25 лет.

В 2017 году исследователи узнали, что еженедельные дозы преднизолона, широко назначаемого стероида, по-видимому, обеспечивают лучшую поддержку ослабленных мышц по сравнению с ежедневными дозами, а также уменьшают значительные побочные эффекты, вызванные ежедневным приемом. Теперь новое исследование сообщает, что время суток для предоставления препарата может иметь решающее значение для эффективности такого лечения.

Подробные результаты, основанные на моделях мышей, были опубликованы в Интернете 18 февраля 2022 года в журнале Science Advances . Маттиа Куаттрочелли, доктор философии, научный сотрудник Института сердца в Детской больнице Цинциннати, является соответствующим автором исследования. В число соавторов вошли члены лабораторной группы Мишель Винцингер и Карен Миз из Детского и Северо-Западного университетов Цинциннати, исследователи Дэниел Левин, доктор философии, Клара Пик, доктор философии, Джозеф Басс, доктор медицины, доктор философии, и Элизабет МакНалли, доктор медицины.

Полученные данные представляют собой еще одно достижение в растущей области хронофармакологии, которая исследует, как лекарства работают синхронно или в конфликте с циркадными ритмами нашего тела. Ряд важных открытий в этой области был сделан экспертами Cincinnati Children’s, которая недавно открыла единственную в стране клинику, занимающуюся детскими нарушениями циркадного сна.

Подтверждение четкого временного влияния применения преднизолона у пациентов с болезнью Дюшенна, скорее всего, поможет улучшить исходы у больных детей, но это также поднимает вопросы о времени суток для других применений стероида. Более 2,5 миллионов американцев используют преднизолон и аналогичные препараты для лечения воспалений при различных состояниях, от лечения аллергии до предотвращения отторжения трансплантата органов.

«Наша система внутренних часов довольно сложна. У нас есть не только наш центральный циркадный ритм, диктуемый особой областью нашего мозга, но и все наши ткани — например, мышцы — имеют свои собственные внутренние молекулярные часы, которые постоянно тикают», — говорит Кватрочелли. «Мы начинаем узнавать гораздо больше о важности времени приема лекарств для их воздействия на наши ткани».

«В этом исследовании мы сосредоточились на взаимодействии между мышечными часами и молекулами, активируемыми лекарством. Но потребуется значительно больше исследований, чтобы определить, как эти результаты могут выходить за рамки конкретного применения преднизолона, которое мы изучали», — говорит он.

Потенциальный инструмент для точного дозирования

На мышах исследователи обнаружили, что дозы преднизолона один раз в неделю, вводимые в начале светлого периода (приблизительно в 7 часов утра), стимулировали мышечную функцию. Команда заметила, что лечение увеличило использование питательных веществ и усилило митохондриальную биоэнергетику в мышцах. Это также увеличило выносливость и улучшило мышечную массу и мышечную силу. Однако эти ответы были потеряны, когда дозирование происходило в темное время суток.

Поскольку мыши в основном ведут ночной образ жизни, их циркадные часы значительно отличаются от человеческих, поэтому конкретное время дня, в которое достигается наиболее полезный эффект, будет отличаться для людей и мышей. Однако Quattrocelli и его коллеги сообщают, что многие временные механизмы, связанные с активностью мышечных клеток, сохраняются у мышей и людей, что предполагает, что время также будет иметь значение для лечения людей с мышечными заболеваниями.

Если результаты будут подтверждены в будущих исследованиях на людях, то результаты показывают, что точное определение времени приема препарата может максимизировать преимущества препарата, избегая при этом побочных эффектов, которые могут быть более вероятными, когда препарат принимается в неправильное время суток . Это может помочь повысить эффективность лечения и, возможно, качество жизни при целом ряде заболеваний мышц, от мышечной дистрофии до старения и метаболического стресса.

Необходимы дополнительные исследования для изучения последствий

Это исследование было сосредоточено исключительно на преднизолоне и мышечной ткани. Показатели эффективности других синтетических глюкокортикоидов, таких как дексаметазон и ваморолон (в настоящее время проходят испытания при мышечной дистрофии Дюшенна (NCT03439670)) еще предстоит определить.

В Северо-Западном университете (NCT04054375) проводится еще одно пилотное клиническое испытание преднизолона один раз в неделю при мышечной дистрофии , отличной от Дюшенна. Это исследование адаптирует время приема лекарств на основе новых данных, представленных здесь.

Пациентов проинструктировали принимать препарат вечером после последнего приема пищи (между 7-9 часами вечера) в первой попытке отразить положительные результаты, обнаруженные у мышей. «Результаты испытаний все еще ожидаются и, мы надеемся, послужат основой для усовершенствования подходов хронофармакологии к мышечным дистрофиям и другим состояниям», — говорит Кваттрочелли.

Помимо различных характеристик лекарств, различные ткани имеют свои собственные внутренние часы. Поэтому потребуются дополнительные исследования, чтобы определить, применимы ли дневные и ночные эффекты преднизолона при лечении состояний, затрагивающих ткани других органов. Примечательно, что большинство применений преднизолона связано с контролем воспаления, часто при иммунных состояниях, а не при мышечных заболеваниях. Исследования времени суток для лечения иммунных состояний только начались.

«Каждая ткань нашего тела имеет внутренние часы, и эта работа сообщает о том, что мы можем использовать внутренние часы мышц .взаимодействовать с дозированием препарата в определенное время, чтобы усилить положительное влияние препарата на энергию и функцию. Однако необходимы дополнительные исследования, чтобы точно перенести эти результаты на людей, — говорит Кваттрочелли. — Помимо очевидного различия в том, что мыши ведут ночной образ жизни, а люди в основном ведут дневной образ жизни, мы должны учитывать множество факторов, которые неизбежно повлияют на хронофармакологию нашей популяции. Например, у людей гораздо более сложные схемы питания, работы, игр и сна по сравнению с мышами. Все эти различия потребуют дальнейшего изучения, чтобы перевести обучение на мышах в медицинскую помощь людям».