Цикл вирусной репликации имеет решающее значение для распространения вируса внутри организма и возникновения заболевания. Сосредоточившись на этом цикле вируса гепатита А (HAV), ученые из Медицинской школы Университета Северной Каролины обнаружили, что репликация требует специфических взаимодействий между человеческим белком ZCCHC14 и группой ферментов, называемых поли(А) полимеразами TENT4. Они также обнаружили, что пероральное соединение RG7834 остановило репликацию на ключевом этапе, что сделало невозможным заражение вирусом клеток печени.

Эти данные, опубликованные в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences , впервые демонстрируют эффективное медикаментозное лечение ВГА на животной модели заболевания.

«Наше исследование демонстрирует, что воздействие на этот белковый комплекс перорально доставляемого низкомолекулярным терапевтическим средством останавливает репликацию вируса и обращает вспять воспаление печени в мышиной модели гепатита А, обеспечивая доказательство принципа противовирусной терапии и средства, чтобы остановить распространение вируса гепатита А в условиях вспышки», — сказал старший автор Стэнли М. Лемон, доктор медицинских наук, профессор медицинского факультета Университета Северной Каролины и факультета микробиологии и иммунологии Университета Северной Каролины, а также член Института глобального здравоохранения и инфекционных заболеваний Университета Северной Каролины.

Лемон, который в 1970-х и 80-х годах был частью исследовательской группы Армейского медицинского центра Уолтера Рида, разработавшей первую инактивированную вакцину против ВГА, вводившуюся людям, сказал, что исследования ВГА прекратились после того, как вакцина стала широко доступна в середине 1990-х годов. Случаи резко упали в 2000-х годах, когда резко возрос уровень вакцинации. Исследователи обратили свое внимание на вирусы гепатита В и С, которые сильно отличаются от ВГА и вызывают хронические заболевания. «Это все равно, что сравнивать яблоки с репой», — сказал Лемон. «Единственное сходство в том, что все они вызывают воспаление печени». HAV даже не является частью того же семейства вирусов , что и вирусы гепатита B и C.

Вспышки гепатита А растут с 2016 года, несмотря на то, что вакцина против ВГА очень эффективна. Не все получают вакцину, указал Лемон, и ВГА может существовать в течение длительного периода времени в окружающей среде, например, на наших руках, в пище и воде, что приводит к более чем 44 000 случаев, 27 000 госпитализаций и 400 смертям в Соединенных Штатах с тех пор. 2016, по данным CDC .

За последние несколько лет произошло несколько вспышек, в том числе в Сан-Диего в 2017 году, вызванных в основном бездомностью и употреблением запрещенных наркотиков , что привело к тяжелым заболеваниям примерно у 600 человек и гибели 20 человек. В 2022 году произошла небольшая вспышка , связанная с органической клубникой в ​​нескольких штатов, что привело к примерно дюжине госпитализаций. Еще одна вспышка в 2019 году была связана со свежей ежевикой. Ежегодно в мире регистрируются десятки миллионов случаев инфицирования ВГА. Симптомы включают лихорадку, боль в животе, желтуху, тошноту и потерю аппетита и чувства вкуса. Раз заболел, лечения нет.

В 2013 году Лемон и его коллеги обнаружили, что вирус гепатита А резко меняется внутри печени человека. Вирус захватывает кусочки клеточной мембраны, когда покидает клетки печени , скрывая себя от антител, которые в противном случае изолировали бы вирус, прежде чем он широко распространится по кровотоку. Эта работа была опубликована в журнале Nature и дала представление о том, как много исследователям еще предстоит узнать об этом вирусе, который был открыт 50 лет назад и, вероятно, вызывал болезни, восходящие к древним временам .

Несколько лет назад исследователи обнаружили, что вирусу гепатита В для репликации требуется TENT4A/B. Между тем, лаборатория Лемон провела эксперименты по поиску человеческих белков, которые нужны ВГА для репликации, и они обнаружили ZCCHC14 — особый белок, который взаимодействует с цинком и связывается с РНК.

«Это был переломный момент для текущего исследования», — сказал Лемон. «Мы обнаружили, что ZCCHC14 очень специфически связывается с определенной частью РНК ВГА, молекулой, которая содержит генетическую информацию вируса. В результате этого связывания вирус способен рекрутировать TENT4 из клетки человека».

В нормальной биологии человека TENT4 является частью процесса модификации РНК во время роста клеток. По сути, HAV захватывает TENT4 и использует его для репликации собственного генома.

Эта работа показала, что прекращение рекрутирования TENT4 может остановить репликацию вируса и ограничить заболевание. Затем лаборатория Лемона протестировала соединение RG7834, которое, как ранее было показано, активно блокирует вирус гепатита В, воздействуя на TENT4. В документе PNAS исследователи подробно описали точное влияние перорального RG7834 на ВГА в печени и фекалиях, а также то, как резко снижается способность вируса вызывать повреждение печени у мышей, которые были генетически модифицированы для развития инфекции и заболевания ВГА. Исследование предполагает, что соединение было безопасным в дозе, использованной в этом исследовании, и в острые сроки исследования.

«Это соединение далеко от использования человеком, — сказал Лемон, — но оно указывает путь к эффективному способу лечения болезни, от которой у нас вообще нет лечения».

Фармацевтическая компания Hoffmann-La Roche разработала RG7834 для использования против хронических инфекций гепатита В и протестировала его на людях в ходе первой фазы испытаний, но исследования на животных показали, что он может быть слишком токсичным для использования в течение длительного периода времени.

«Лечение гепатита А будет краткосрочным, — сказал Лемон, — и, что более важно, наша группа и другие работают над соединениями, которые будут поражать ту же цель без токсических эффектов ».

Это исследование было результатом сотрудничества между лабораторией Lemon и лабораторией Джейсона Уитмайра, профессора генетики в Медицинской школе Университета Северной Каролины. Лемон и Уитмайр являются членами Комплексного онкологического центра UNC Lineberger.