Ученые выявили структуру активного состояния популярного лекарственного средства против артериального давления

Прочитано: 65 раз(а)
1 Звезда2 Звезды3 Звезды4 Звезды5 Звезд (Оценок пока нет)
Loading ... Loading ...


Подводя долгие поиски к удовлетворительному выводу, исследователи наметили структуру активного состояния рецептора ангиотензина II типа 1, который является мишенью для широко назначаемых препаратов для регулирования кровяного давления и функции почек.

Исследование, опубликованное в сети 10 января в Cell , было проведено исследователями из Института Блаватника в Гарвардской медицинской школе и коллегами из медицинского центра Университета Дьюка.

Когда гормон ангиотензин присоединяется к этому рецептору, он сужает кровеносные сосуды, чтобы поднять кровяное давление, и стимулирует надпочечники удерживать соль в почках. По оценкам, 5 процентов взрослых в США принимают блокаторы рецепторов ангиотензина II для снижения артериального давления, лечения сердечной недостаточности или предотвращения почечной недостаточности или инсульта.

Несмотря на критическую роль рецептора в организме и его популярность в качестве мишени для лекарств, исследователи изо всех сил пытались ответить на вопрос: как он активируется?

«Миллионы людей принимают лекарства, которые отключают этот рецептор, и он был очень тщательно изучен, но из-за технологических ограничений люди не могли видеть, как он выглядит, когда он включен», — сказал Эндрю Круз, доцент кафедры биологической химии. молекулярная фармакология в HMS и соавтор статьи с Робертом Лефковицем из Duke.


«Наше исследование обеспечивает основу для интерпретации большого количества данных, собранных за многие годы о функции рецептора, помогая превратить разрозненные фрагменты в единую согласованную модель», — сказал Крузе.

Новые результаты также предлагают подсказки о том, как могут быть разработаны лекарственные средства, которые активируют, а не блокируют рецептор ангиотензина II или другие рецепторы строго контролируемыми способами.

Как и многие белки, встроенные в клеточную мембрану , рецептор ангиотензина II изгибается в различные формы в зависимости от того, является ли он неактивным или связан с одним белком по сравнению с другим.

Исследователи, которые хотят изучать рецептор определенной формы или конформации, часто пытаются создать антитело с дополнительной формой, которое будет удерживать рецептор неподвижно. Затем они могут кристаллизовать его, бомбардировать его рентгеновскими лучами и преобразовать полученное изображение в трехмерную атомную структуру.

Группа Лефковица попробовала стандартную тактику — прививать ламу, чтобы стимулировать ее иммунную систему для выработки необходимых антител, — но каждая попытка оказалась безуспешной.

«Рецептор перевернется между всеми этими различными конформациями», — сказал Лефковиц. «Мы пытались по крайней мере шесть лет разработать антитело, которое стабилизировало бы его, и мы терпели неудачу на каждом шагу».

Ключом был инструмент, разработанный лабораторией Крузе в 2018 году. Используя дрожжи вместо лам, исследователи создали библиотеку из 500 миллионов искусственных нанотел (малых антител), чтобы помочь структурным биологам.

Один из нанотел сделал именно то, что нужно Лефковичу.

«Новая техника Эндрю в сочетании с большим количеством совместных усилий наконец-то сделала это возможным», — сказал он.

«Это пример хорошего сотрудничества, где каждый из нас предоставил что-то уникальное», — согласился Крузе. «Мы предложили нашу библиотеку нанотел и опыт в кристаллизации связанных с G-белком рецепторов, таких как рецептор ангиотензина II, в то время как лаборатория Лефковица принесла свои сильные стороны в биохимию и фармакологию рецепторов».

Конор МакМахон, постдокторский исследователь в лаборатории Крузе и соавтор статьи вместе с Лаурой Винглер и Дином Стаусом в лаборатории Лефковица, добавил: «Это демонстрирует полезность нашей библиотеки нанотел, и это особенно интересно видеть ее преуспеть в случае, когда иммунизация ламой была неудачной «.

Подробности раскрыты

Захватывающе детализированная кристаллическая структура рецептора показала, как он связывается с ангиотензином, как изменения в части рецептора за пределами клетки вызывают изменения в части внутри клетки и многое другое.

«Многие конформационные изменения были уникальными по сравнению с теми, что мы видели раньше», — сказал Крузе.

Круз и его коллеги также надеются, что исследование поможет найти ответ на вопросы о загадочном явлении, известном как предвзятый агонизм, при котором белок, который связывается с рецептором, активирует один путь преимущественно, а не активирует два или более путей в равной степени.

Ученые выявили структуру активного состояния популярного лекарственного средства против артериального давления



Новости партнеров

Загрузка...