К известным факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний — высокому кровяному давлению, высокому уровню холестерина, диабету, избыточному весу и ожирению, курению и физической неактивности — следует добавить новый — клональный гемопоэз. Это состояние вызывается приобретенными мутациями в стволовых клетках крови и, как уже было известно, связано с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний.
Однако до сих пор не было ясно, является ли клональный гемопоэз причиной или следствием сердечно-сосудистых заболеваний.
Теперь новое исследование, опубликованное в журнале Nature Medicine и проведенное учеными из Национального центра сердечно-сосудистых исследований (CNIC), разрешает этот важный спор, устанавливая, что клональный гемопоэз является новым фактором риска атеросклероза — образования поражений артериальной стенки, которое лежит в основе большинства сердечно-сосудистых заболеваний.
Во втором исследовании, опубликованном в European Heart Journal, ученые CNIC предлагают древнее лекарство колхицин в качестве центральной опоры персонализированных стратегий для смягчения последствий клонального гемопоэза, связанного с приобретенными мутациями в гене TET2. Результаты этих важных исследований были представлены на встрече Европейского общества кардиологов в Лондоне, Великобритания.
Приобретенные мутации в линиях клеток крови: новая причина атеросклероза
Взрослый человек производит сотни тысяч клеток крови каждый день. Такая высокая скорость деления клеток неизбежно влечет за собой накопление мутаций ДНК в делящихся клетках. Эти мутации известны как соматические мутации, и они приобретаются, а не наследуются.
«Хотя большинство соматических мутаций безвредны, некоторые из них дают пораженным клеткам конкурентное преимущество, которое позволяет им расширяться и постепенно накапливаться, создавая клональные популяции мутировавших клеток крови. Это явление известно как клональный гемопоэз», — пояснил Хосе Хавьер Фустер, возглавлявший исследование Nature Medicine.
Эти мутации уже предлагались в качестве возможного фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний; однако точный характер этой связи оставался неясным.
Как пояснил доктор Хосе Хавьер Фустер, координатор программы CNIC «Новые механизмы атеросклероза», «некоторые более ранние исследования предполагали, что соматические мутации, связанные с клональным кроветворением, напрямую способствуют сердечно-сосудистым заболеваниям и тем самым ускоряют развитие атеросклероза».
«С другой стороны, другие предположили, что именно атеросклероз вызывает клональный гемопоэз, увеличивая пролиферацию стволовых клеток крови и тем самым генерируя более высокую долю мутировавших клеток крови».
Исследование Nature Medicine проясняет связь между клональным гемопоэзом и атеросклерозом посредством продольного анализа данных исследования PESA-CNIC-Santander. PESA (Progression of Early Subclinical Atherosclerosis) — это перспективное исследование более 4000 внешне здоровых участников среднего возраста, которые с 2010 года проходили периодические обследования с использованием передовых технологий визуализации для выявления наличия и прогрессирования бессимптомного атеросклероза. PESA — это совместная инициатива CNIC и банка Santander.
«Исследование PESA уже внесло очень важный вклад в наше понимание сердечно-сосудистых заболеваний, а его продольный характер и уникальные характеристики создают идеальную основу для проведения этого важного исследования взаимосвязи между клональным кроветворением и атеросклерозом», — сказал доктор Валентин Фустер, генеральный директор CNIC, главный исследователь исследования PESA и соавтор исследования Nature Medicine .
Исследователи использовали высокочувствительную технологию секвенирования ДНК для обнаружения соматических мутаций в образцах крови и оценили наличие и прогрессирование атеросклероза, выявленного с помощью неинвазивных методов визуализации у участников PESA.
«Исследование представляло собой многопрофильную работу с участием специалистов в области фундаментальной науки и кардиологии, а также специализированных технических специалистов из отделов биоинформатики, геномики и клинических испытаний CNIC», — сказал Хосе Хавьер Фустер.
Результаты исследования наглядно демонстрируют, что участники, у которых в начале исследования были мутации, связанные с клональным гемопоэзом, были более склонны к развитию атеросклероза в последующие годы. С другой стороны, наличие и степень атеросклероза не влияли на экспансию мутировавших клеток крови.
«Эти результаты указывают на то, что мутации способствуют развитию атеросклероза, но не являются его следствием», — пояснила соавтор исследования Мириам Диес-Диес.
«Однако остается вероятность того, что другие факторы, такие как генетический профиль или образ жизни, могут модулировать эффекты клонального гемопоэза, и в будущих исследованиях планируется изучить эту возможность», — добавила Беатрис Л. Рамос-Небле, другой соавтор исследования.
Результаты исследования имеют четкие клинические последствия и определяют клональный гемопоэз как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний, полностью отличающийся от традиционных факторов риска, изученных в последние десятилетия. Эта новизна обещает разработку новых стратегий профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.
«Показав, что мутации, связанные с клональным гемопоэзом, предшествуют атеросклерозу и способствуют его развитию, наше исследование предполагает, что блокирование эффектов этих соматических мутаций может помочь предотвратить сердечно-сосудистые заболевания», — заявил доктор Хосе Хавьер Фустер. Второе исследование CNIC, опубликованное в European Heart Journal, закладывает основу для этого.
Древний препарат для устранения нового фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний
Наиболее изученными мутациями, связанными с клональным гемопоэзом, являются те, которые влияют на ген TET2. В исследовании 2017 года, опубликованном в журнале Science , команда доктора Хосе Хавьера Фустера показала, что мутации в TET2 ускоряют развитие атеросклероза в моделях животных.
В новом исследовании, опубликованном в журнале European Heart Journal, группа CNIC в партнерстве с командой под руководством доктора Прадипа Натараджана из Института Брода в Бостоне показывают, что неблагоприятное воздействие мутаций TET2 на здоровье сердечно-сосудистой системы можно смягчить с помощью лечения противовоспалительным препаратом колхицином.
Команда CNIC продемонстрировала, что введение колхицина животным с мутациями TET2 замедляет развитие атеросклероза до скорости, аналогичной той, которая наблюдается у немутировавших животных. Параллельно ученые Института Брода показали, что у людей с мутациями TET2, которые лечились колхицином от других заболеваний, риск инфаркта миокарда был ниже, чем у нелеченных пациентов с аналогичными мутациями.
Растительные препараты, содержащие колхицин, уже тысячи лет используются в традиционной медицине, а в современной медицине этот препарат применяется для лечения воспалительных заболеваний, таких как подагра.
«Колхицин — очень дешевое лекарство, доступное во всем мире, одобренное для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний Европейским агентством по лекарственным средствам и FDA в США. Поэтому нет никаких серьезных препятствий для его использования для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у людей с мутациями TET2», — подчеркнула доктор Мария Анхелес Зуриага, которая проводила экспериментальные исследования в CNIC и является первым автором исследования European Heart Journal.
Доктор Хосе Хавьер Фустер подчеркнул важность исследования для персонализированной медицины.
«В клональном кроветворении каждый мутировавший ген действует через различные механизмы и поэтому, вероятно, потребует определенных вмешательств для воздействия на его эффекты. Это исследование закладывает основу для использования колхицина для/в персонализированной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у носителей мутаций в TET2, но потребуются новые клинические испытания, чтобы окончательно продемонстрировать его эффективность у этих людей».