Геном человека состоит из 3 миллиардов пар оснований, и при делении клетки создание копии её ДНК занимает около семи часов. Это почти 120 000 пар оснований в секунду. При такой бешеной скорости можно было бы ожидать возникновения ошибок, и они действительно происходят, примерно две в секунду в каждой делящейся клетке. Но у клеток есть «комплект для ремонта ДНК» из ферментов, которые могут исправлять эти ошибки со скоростью, соответствующей скорости их возникновения.
Более серьёзная проблема возникает, когда возникает препятствие для репликации ДНК, процесса её копирования. Это может привести к разрыву хромосомы, который, если его не восстановить, приведёт к потере важной генетической информации. Разрывы ДНК могут быть потенциально опасными или даже фатальными, если приведут к генетическим заболеваниям или раку.
Профессор биологии Кэтрин Фройденрайх изучала реакцию восстановления ДНК клеток на эти критические события в клетках дрожжей как аналоге клеток человека и обнаружила, что этот процесс более сложен и многоуровнев, чем считалось ранее.
В недавнем исследовании , опубликованном в Cell Reports , Фройденрайх и соавторы Тайлер Маклей, Дженна Уэйлен и Мэтью Джонсон рассмотрели области ДНК, которые особенно подвержены разрывам.
В этих областях последовательность состоит из длинных участков повторяющихся триплетов, таких как CAGCAGCAG, или дуплетов, таких как ATATATAT, длина которых варьируется от нескольких до сотен звеньев. В этом случае ДНК не всегда аккуратно сворачивается в длинную двойную спираль, а может закручиваться, образуя шпильки и крестообразные структуры, подобные спутанному электрическому шнуру.
«Это не незначительная проблема, поскольку повторяющаяся ДНК составляет около 10% нашего генома, что даже больше, чем часть, кодирующая белок», — говорит Фройденрайх.
Когда цепи перекручиваются, белки репарации, сканирующие ДНК по всей длине, могут столкнуться с препятствием и не выполнить свою задачу. В этом случае в дело вступает второй набор белков репарации ДНК . «Мы узнаём, что существуют резервные механизмы, и теперь, похоже, в клетке есть место, куда отправляются на восстановление особенно сложные репарационные процессы», — говорит она.
Это место находится на внутреннем крае клеточного ядра, и в недавней статье Фрейденрайх описывается, как туда попадает повреждённая ДНК. «То, как ДНК попадает на периферию ядра, зависит от характера повреждения», — говорит она. «Для CAG-повторов, если использовать аналогию, это всё равно, что наклеить транспортную этикетку на повреждённый товар и отправить его в ремонтную мастерскую».
Когда первая попытка репарации останавливается на расходящихся цепях (известных как « репликационная вилка »), набор белков, стабилизирующих вилку, добавляет фосфат (это и есть метка) к «сигнальному» белку. Этот сигнал приводит к освобождению повреждённой хромосомы от физического связывания, предоставляя ей больше свободы для перемещения внутри ядра. Это освобождение также запускает образование микротрубочек — длинных полимеризованных «дорожек» из белков, ведущих прямо к периферии ядра. По этим дорожкам повреждённая ДНК переносится туда, где может быть завершена репарация.
Раскрыв принцип работы этого резервного механизма восстановления ДНК, Фройденрайх предлагает потенциальную стратегию лечения рака. «Раковые клетки должны очень быстро реплицировать свои геномы, и, возможно, они в значительной степени полагаются на эти резервные механизмы восстановления ДНК, чтобы выжить», — говорит она. «Если мы сможем воздействовать на уязвимости системы восстановления ДНК, у нас может появиться способ целенаправленно уничтожать раковые клетки».
