Филовирусы получили свое название от латинского слова «filum», означающего нить, что указывает на их длинную, нитевидную форму. Это семейство вирусов включает в себя одни из самых опасных патогенов, известных науке, в том числе вирусы Эбола, Судан, Бундибугйо и Марбург.

Одна из причин, по которой эти вирусы остаются такими смертоносными, заключается в нестабильности их поверхностных белков, что затрудняет их обнаружение нашей иммунной системой и создает проблемы для исследователей при разработке методов лечения или вакцин.

В исследовании, опубликованном в журнале Nature Communications учеными из Института Скриппса, описываются новые кандидаты на вакцину, разработанные для защиты от нескольких штаммов филовирусов.

Как работает новый подход к вакцинации

Эти вакцины демонстрируют поверхностные белки филовирусов на сконструированных самособирающихся белковых наночастицах (SApNPs), помогая иммунной системе лучше распознавать вирус и реагировать на него. В исследованиях на мышах наночастицы вызывали сильный антительный ответ против нескольких филовирусов, что указывает на многообещающий путь к более широкой и эффективной защите от этого опасного семейства вирусов.

«Филовирусы требуют более эффективных решений — вспышки заболеваний носят разрушительный характер, сопровождаясь чрезвычайно высокой смертностью», — говорит ведущий автор исследования Цзян Чжу, профессор кафедры интегративной структурной и вычислительной биологии.

«Последние десять лет я применяю свои знания в области физики для освоения проектирования белков. Моя цель — разработать универсальный план проектирования для каждого крупного семейства вирусов, чтобы при возникновении новой вспышки у нас уже была готова стратегия действий».

Разработка вакцины нового поколения, осуществляемая Чжу, сосредоточена на вирусных поверхностных гликопротеинах — белках, которые вирусы используют для проникновения в клетки и на которые иммунная система должна нацеливаться для защиты.

Его команда использует подход, называемый рациональным структурно-ориентированным дизайном , который включает в себя изучение этих гликопротеинов с чрезвычайно высокой точностью, разработку стабильных, правильной формы версий и их перенос на белковых шариках вирусной формы — SApNPs, — которые надежно вызывают сильный иммунный ответ.

Команда уже применила эту вакцинную платформу к таким вирусам, как ВИЧ-1, гепатит С, РСВ, hMPV и грипп. Следующей серьезной задачей стали филовирусы.

Проблемы, связанные с воздействием на гликопротеины филовирусов.

Филовирусы, такие как вирус Эбола (EBOV) и вирус Марбург (MARV), могут вызывать вирусные геморрагические лихорадки со смертностью до 90%. Во время эпидемии Эболы в Западной Африке в 2013–2016 годах погибло более 11 000 человек, а более 28 000 были инфицированы. Хотя две вакцины одобрены против Эболы, ни одна вакцина не обеспечивает широкую защиту от всех филовирусов семейства.

Отчасти это объясняется наличием поверхностных гликопротеинов филовирусов. Эти белки по своей природе нестабильны, а их уязвимые участки — эпитопы — скрыты под толстым слоем гликозидов, образуя молекулярную «мантию-невидимку». В предфузионном состоянии (до проникновения вируса в клетку) этот щит затрудняет распознавание вируса иммунными клетками. После слияния вируса с клеткой гликопротеин принимает постфузионную форму, что еще больше усложняет иммунное воздействие.

В 2021 году команда Чжу рассмотрела эту проблему в исследовании , опубликованном в журнале Nature Communications, где они детально картировали структуру гликопротеина вируса Эбола и разработали стратегию его стабилизации.

Удалив богатые муцином сегменты, они создали более чистую и доступную версию белка — ту, которую иммунной системе было легче обнаружить и которая была способна генерировать более сильные и эффективные антитела.

«После решения проблемы с вирусом Эбола в 2021 году, эта новая работа развивает данную теорию дальше и применяет ее к другим видам филовирусов», — объясняет Чжу.

Результаты и направления дальнейших исследований

В новом исследовании ученые модифицировали гликопротеины филовирусов таким образом, чтобы они оставались в своей префузионной форме — той форме, которая необходима иммунной системе для распознавания и усиления иммунного ответа.

Затем эти модифицированные белки были помещены на платформу SApNP Чжу, образуя сферические вирусоподобные частицы, покрытые множеством копий вирусных антигенов. Биохимические и структурные тесты подтвердили правильную сборку частиц и наличие в них белков в соответствии с задуманным.

При тестировании на мышах эти наночастичные вакцины вызывали сильный иммунный ответ, включая образование антител, способных как распознавать, так и нейтрализовать несколько различных филовирусов. Дополнительные изменения сахаров на поверхности белка еще больше выявили консервативные слабые места, что позволяет предположить, что этот подход в конечном итоге может стать основой для более широкой, возможно, универсальной вакцины против этого опасного семейства вирусов.

Основываясь на этих результатах, команда Чжу расширяет эту стратегию, основанную на структурно-ориентированном применении наночастиц, на другие патогены высокого риска, включая вирус Ласса и вирус Нипах. Они также изучают новые методы ослабления или обхода муцинового барьера, что позволит иммунной системе получить еще больший доступ к критически важным вирусным мишеням.

«На то, как иммунная система распознает вирус и реагирует на него, влияет множество факторов», — добавляет Чжу. «Фиксация антигена в его префузионном состоянии позволяет достичь лишь 60% успеха. Но многие вирусы, включая ВИЧ и филовирусы, покрыты плотным гликозильным щитом».

«Если иммунная система не сможет пробиться сквозь этот щит, даже самая лучшая вакцина не обеспечит полной защиты. Преодоление этой «мантии-невидимки» — одна из наших следующих важных задач».