Новое исследование, проведенное исследователем из Школы медицины и биомедицинских наук Джейкобса в Университете Буффало, имеет важные последствия для разработки будущих методов лечения болезни Паркинсона (БП), прогрессирующего расстройства нервной системы, которое влияет на движение и часто включает тремор.

«В этом исследовании мы находим метод дифференциации индуцированных человеком плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) в дофаминовые нейроны A9 (A9 DA), которые теряются при болезни Паркинсона», — говорит Цзянь Фэн, доктор философии, профессор физиологии и биофизики. в школе Джейкобса и старший автор статьи, опубликованной 24 мая в Molecular Psychiatry .

«Эти нейроны являются кардиостимуляторами, которые постоянно запускают потенциалы действия независимо от возбуждающих сигналов от других нейронов», — добавляет он. «Их свойство кардиостимулятора очень важно для их функции и лежит в основе их уязвимости при болезни Паркинсона».

«Этот захватывающий прорыв является важным шагом вперед в усилиях по лучшему пониманию болезни Паркинсона и способов ее лечения», — говорит Эллисон Брашир, доктор медицинских наук, вице-президент UB по медицинским наукам и декан школы Джейкобса. «Цзянь Фэн и его команда заслуживают похвалы за их новаторство и решимость».

Потеря нейронов вызывает двигательные симптомы Паркинсона

Фэн объясняет, что в человеческом мозгу есть много разных типов дофаминовых нейронов, и каждый тип отвечает за разные функции мозга.

Ниграль-дофаминовые нейроны, также известные как нейроны A9 DA, отвечают за контроль над произвольными движениями. По его словам, потеря этих нейронов вызывает двигательные симптомы болезни Паркинсона.

«Ученые изо всех сил пытались создать эти нейроны из плюрипотентных стволовых клеток человека, чтобы изучить болезнь Паркинсона и разработать более эффективные методы лечения», — говорит Фэн. «Нам удалось получить дофаминовые нейроны A9 из индуцированных человеком плюрипотентных стволовых клеток . Это означает, что теперь мы можем создавать эти нейроны у любых пациентов с болезнью Паркинсона для изучения их заболевания».

Фэн отмечает, что нейроны A9 DA, вероятно, являются самыми большими клетками в организме человека. Их объем примерно в четыре раза превышает объем зрелой человеческой яйцеклетки.

«Более 99 процентов объема обеспечивается их чрезвычайно обширными ветвями аксонов. Общая длина ветвей аксонов одного нейрона A9 DA составляет около 4,5 метров», — говорит он. «Ячейка похожа на систему водоснабжения в городе, с относительно небольшим заводом и сотнями миль водопроводных труб, идущих к каждому зданию».

Стремление разработать лучшие методы лечения

В дополнение к своей уникальной морфологии DA-нейроны A9 являются водителями ритма — они постоянно запускают потенциалы действия независимо от синаптического входа.

«Они зависят от каналов Ca2+ для поддержания активности кардиостимулятора. Таким образом, клеткам приходится справляться с большим стрессом от обработки Ca2+ и дофамина», — говорит Фенг. «Эти уникальные особенности нейронов A9 DA делают их уязвимыми. Много усилий направлено на понимание этих уязвимостей с надеждой найти способ остановить или предотвратить их потерю при болезни Паркинсона».

«Создание ритма является важной особенностью и уязвимостью нейронов A9 DA. Теперь, когда мы можем создавать кардиостимуляторы A9 DA у любого пациента, можно использовать эти нейроны для скрининга соединений, которые могут защитить их потерю при БП», — отмечает Фэн. «Также можно проверить, являются ли эти клетки лучшими кандидатами для трансплантационной терапии БП».

Чтобы дифференцировать ИПСК человека с нейронами A9 DA, исследователи попытались имитировать то, что происходит в эмбриональном развитии , когда клетки выделяют белки, называемые морфогенами, чтобы сигнализировать друг другу о своем правильном положении и судьбе в эмбрионе.

Фэн отмечает, что нейроны A9 DA находятся в вентральной части среднего мозга в процессе развития.

«Таким образом, мы разделяем ИПСК человека на три стадии, на каждой из которых используются различные химические вещества, имитирующие процесс развития», — говорит он. «Задача состоит в том, чтобы определить правильную концентрацию, продолжительность и период обработки каждого химического вещества».

«Сочетание этой кропотливой работы, основанной на предыдущей работе многих других в этой области, позволяет нам генерировать нейроны A9 DA», — добавляет Фэн.

Фэн отмечает, что есть ряд препятствий на пути изучения болезни Паркинсона, но уже достигнут значительный прогресс.

«Объективного диагностического теста на болезнь Паркинсона не существует, и когда БП диагностируют по клиническим симптомам, уже слишком поздно. Потеря черных дофаминовых нейронов происходит уже как минимум десятилетие», — говорит он. «Раньше не было способа получить дофаминовые нейроны человека у пациента с болезнью Паркинсона, чтобы мы могли изучить эти нейроны, чтобы выяснить, что идет не так».

Ученые использовали модели животных и линии клеток человека для изучения болезни Паркинсона, но эти системы неадекватны в своей способности отражать ситуацию в черных дофаминовых нейронах человека, говорит Фенг. «Только за последние 15 лет исследования БП изменились благодаря возможности создавать специфичные для пациента дофаминовые нейроны, которые все больше напоминают свои аналоги в мозгу пациента с БП».