Скрининг CRISPR выявил потерю генов в сигнальном пути гамма-рецептора интерферона

Прочитано: 46 раз(а)
1 Звезда2 Звезды3 Звезды4 Звезды5 Звезд (Оценок пока нет)
Loading ... Loading ...


Исследователи из Массачусетской больницы общего профиля (MGH) обнаружили, что сигнальный путь рецептора гамма-интерферона (IFNgR) имеет решающее значение для восприимчивости опухолей глиобластомы к уничтожению с помощью CAR Т-клеточной иммунотерапии. Такое же явление наблюдалось и при других солидных опухолях. Это открытие может частично объяснить, почему жидкие и солидные опухоли по-разному реагируют на лечение CAR Т-клетками. Исследование опубликовано в Nature.

Рецептор химерного антигена (CAR) представляет собой любую синтетическую молекулу, которая специально дает команду Т-клеткам иммунной системы идентифицировать и прикрепляться к мишени или антигену. CAR распознают мишени, находящиеся на поверхности опухолевых клеток . Хотя CAR-терапия оказала преобразующее влияние на лечение гематологических видов рака, таких как лейкемия и лимфома, она не привела к аналогичному успеху при солидных опухолях .

Чтобы определить пути резистентности в солидных опухолях, исследователи во главе с Марселой Маус, доктором медицинских наук, директором программы клеточной иммунотерапии в онкологическом центре Mass General Hospital, разработали нокаутный скрининг CRISPR для всего генома при глиобластоме.

«С экраном CRISPR мы смогли исследовать весь геном в объединенном формате совершенно беспристрастно, вместо того, чтобы искать один или два интересующих гена за раз», — объясняет первый автор Ребекка Ларсон, доктор философии. Это позволило исследователям увидеть, какие гены потеряны, и определить механизмы устойчивости, которые солидные опухоли используют для уклонения от терапии CAR Т-клетками. В этом исследовании они применяли избирательное давление с помощью CAR к каждой ячейке со штрих-кодом на экране. «Затем мы секвенировали клетки и могли видеть, какие опухолевые клетки были живыми, что впоследствии сообщало нам, какие гены были нокаутированы».

Когда Ларсон и его коллеги применили скрининг к нескольким клеточным линиям глиобластомы, включая несколько клеточных линий, полученных от пациентов, они неожиданно обнаружили, что потеря генов в сигнальном пути интерферона-гамма сделала их устойчивыми к уничтожению CAR Т-клеток. «Это означает, что эти гены, связанные с гамма-интерфероном, необходимы для того, чтобы опухоль умерла перед лицом CAR, чего мы раньше не знали и чего не ожидали», — добавляет Ларсон.

Такая же картина резистентности была также обнаружена in vivo у нокаут-моделей мышей. Дальнейшее исследование других типов солидных опухолей, включая клеточные линии поджелудочной железы, яичников и легких , показало то же самое: резистентность к терапии CAR Т-клетками возникла в результате потери генов пути интерферона-гамма.

«Мы обнаружили, что Т-клетки CAR не связываются с клетками глиобластомы, лишенными передачи сигналов гамма-интерферона», — объяснил Ларсон, добавив, что, хотя гамма-интерферон не убивает рак напрямую, он делает опухолевые клетки более липкими. «Таким образом, CAR T-клетка может лучше связываться с ней и уничтожать раковую клетку».

И наоборот, исследователи заметили, что гамма-интерфероновый путь не влияет на чувствительность лейкемии, лимфомы или множественной миеломы к терапии CAR Т-клетками. «Тот факт, что мы можем видеть, как солидные и жидкие опухоли по-разному реагируют на CAR T-клеточную терапию, очень информативен для того, как мы разрабатываем будущую терапию».

По словам Мауса, в дальнейшем это открытие дает исследователям клиническую возможность на двух фронтах. Во-первых, усиление взаимодействий связывания Т-клеток и опухолевых клеток путем нацеливания на путь гамма-интерферона может привести к улучшению ответов на CAR Т-клеточную терапию при солидных опухолях. Во-вторых, блокирование этого пути в жидких опухолях может помочь уменьшить хорошо известную токсичность терапии CAR T-клетками, известную как синдром высвобождения цитокинов. «Несмотря на то, что лечение CAR Т-клетками в некоторых случаях может быть удивительно эффективным с коэффициентом излечения более 40% при некоторых жидких опухолях, токсичность вызывает реальную озабоченность», — добавляет она. «Подавление гамма-интерферонапри этих видах рака может сохранить эффективность, но уменьшить токсичность».

Скрининг CRISPR выявил потерю генов в сигнальном пути гамма-рецептора интерферона



Новости партнеров