Несмотря на то, что они произвели революцию в лечении рака, препараты, известные как ингибиторы иммунных контрольных точек, могут вызывать ряд неблагоприятных побочных эффектов, связанных с иммунитетом. В новом исследовании ученые из Института рака Дана-Фарбер впервые выявили наследственные генетические вариации, которые подвергают пациентов высокому риску этих осложнений.

Открытие, о котором сегодня сообщалось онлайн в журнале Nature Medicine , было сделано с помощью математической модели, которая позволила исследователям совершить необычайный аналитический скачок: используя данные о связанных с раком мутациях в опухолевой ткани, исследователи смогли сделать вывод об особенностях генетического наследования пациентов. . Они обнаружили, что пациенты со специфическими вариантами зародышевой линии — распространенными наследственными изменениями в генах — имели повышенную вероятность развития аутоиммунных побочных эффектов от лечения ингибиторами контрольных точек.

Авторы исследования говорят, что, выявляя таких пациентов до начала лечения — используя модель и технологию определения профиля опухоли, уже доступные во многих онкологических центрах США, — врачи могут изменить терапию, чтобы свести к минимуму побочные эффекты.

«Ингибиторы иммунных контрольных точек удивительно эффективны при различных типах рака, но пациенты часто испытывают токсические эффекты, связанные с иммунной системой, некоторые из которых могут быть довольно серьезными», — говорит соавтор Александр Гусев, доктор философии, Dana-Farber. Институт Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда, а также Бригам и женская больница.

«Усилия по выявлению пациентов с высоким риском токсичности в значительной степени были сосредоточены на генетических аспектах опухолевой ткани. Наша гипотеза в этом исследовании заключалась в том, что генетика зародышевой линии пациента влияет на риск развития этих токсичностей».

Примерно у 20% пациентов, получающих лечение ингибиторами контрольных точек, развиваются побочные эффекты от умеренных до тяжелых — эта цифра соответствует всем типам рака, для лечения которых одобрены эти препараты. Побочные эффекты аналогичны тем, которые связаны с аутоиммунными заболеваниями : проблемы с кожей, утомляемость, боли в суставах, рецидивирующая лихорадка, колит и, в тяжелых случаях, миокардит, воспаление сердечной мышцы.

Эти симптомы являются результатом чрезмерно агрессивной атаки иммунной системы. Ингибиторы контрольных точек работают, снижая барьеры, препятствующие атаке иммунной системы на раковые клетки , но поскольку нормальные клетки используют одни и те же барьеры, они тоже могут подвергнуться критике.

Чтобы увидеть, содержит ли зародышевая ДНК пациентов — генетический материал в их клетках — подсказки об их восприимчивости к таким событиям, исследователи провели полногеномное ассоциативное исследование (GWAS) 1715 пациентов, получавших лечение ингибиторами контрольных точек при 12 типах рака. GWAS просматривают геном, чтобы увидеть, связаны ли участки, которые часто варьируются от человека к человеку, с конкретным заболеванием.

Обычно это включает в себя технологию, которая считывает каждую букву ДНК по порядку в нормальных клетках пациента (часто в клетках крови). Однако для нового исследования Гусев и его коллеги разработали способ проведения исследования GWAS с уже имеющимися данными геномного анализа опухолевой ткани пациентов.

В рамках программы Profile в Dana-Farber у 1715 пациентов, участвовавших в исследовании, была просканирована опухолевая ткань на наличие мутаций примерно в 500 генах, связанных с раком. Хотя это помогло определить генетические уязвимости в этих опухолях, оно не исчерпывало геномных данных, собранных для каждой из них. Гусев создал математическую модель , которая использует необработанные данные из профиля для создания считываний геномов пациентов и выявления любых вариаций в них.

«Мы перешли от 500 генов, которые были нацелены в опухоли, к теперь уже обычным вариациям по всему геному в этой группе пациентов», — отмечает Гусев.

Имея в руках геномные данные, исследователи проанализировали медицинские записи пациентов, чтобы выяснить, есть ли у тех, кто испытывал умеренные или тяжелые побочные эффекты от ингибиторов контрольных точек, какие-либо общие геномные вариации. Они обнаружили связь с тремя такими вариациями, наиболее заметная из которых находилась рядом с геном IL7. Затем они подтвердили эти результаты в группе из 196 пациентов, проходивших лечение в Массачусетской больнице общего профиля, и у 2275 пациентов, принимавших участие в клинических испытаниях ингибитора контрольных точек атезолизумаба.

«В нашей первоначальной группе пациентов мы обнаружили, что уровень токсичности, связанной с ингибиторами контрольных точек, был в три раза выше у пациентов с геномными изменениями, близкими к IL7», — говорит соавтор исследования Тони Чуейри, доктор медицинских наук, Dana-Farber. «В двух других группах пациентов уровень токсичности был в пять раз выше в группе IL7».

«Известно, что ген IL7 помогает стабилизировать лимфоциты [лейкоциты, которые помогают бороться с болезнями]», — отмечает Мэтью Фридман, доктор медицинских наук из Dana-Farber, также соавтор исследования. Исследователи обнаружили, что пациенты, несущие вариант зародышевой линии IL7, имели большую стабильность лимфоцитов во время и после лечения ингибиторами контрольных точек, и что эта стабильность была связана с более высоким риском побочных эффектов и улучшением выживаемости.

Исследователи говорят, что биологически логично, что стабильные, энергичные лимфоциты могут быть ответственны как за аутоиммунные побочные эффекты, так и за более яростную атаку на опухоли, увеличивая выживаемость пациентов.

Исследование предоставляет первые доказательства того, что унаследованные генетические вариации могут быть маркером повышенной восприимчивости к иммунологическим побочным эффектам терапии ингибиторами контрольных точек. Это открытие может в конечном итоге помочь онкологам в дальнейшем персонализировать лечение пациентов: тем, у кого могут возникнуть серьезные побочные эффекты, могут быть рекомендованы менее интенсивные или более короткие курсы лечения, в то время как пациентам с низким риском токсичности могут помочь более высокие дозы или более агрессивное лечение. говорят авторы исследования.