Передача сигналов рецептора андрогена способствует резистентности к таргетной терапии при меланоме

Прочитано: 46 раз(а)
1 Звезда2 Звезды3 Звезды4 Звезды5 Звезд (Оценок пока нет)
Loading ... Loading ...


Передача сигналов рецептора андрогена (AR) влияет на реакцию на терапию ингибиторами BRAF/MEK как у мужчин, так и у женщин с меланомой, показали исследователи из Онкологического центра Андерсона Техасского университета в исследовании, опубликованном сегодня в журнале Nature. Полученные данные представляют собой новую цель для борьбы с терапевтической резистентностью и один из возможных ответов на вопрос, почему у мужчин прогноз менее благоприятный, чем у женщин, при диагнозе меланома.

AR — это тип ядерного рецептора, который активируется мужским половым гормоном тестостероном. У женщин более низкий уровень андрогенов, в том числе тестостерона. Это исследование подтверждает влияние биологического пола на ответ на таргетную терапию BRAF/MEK и впервые показывает, что эти ингибиторы усиливают передачу сигналов AR, что приводит к терапевтической резистентности и плохому ответу на лечение. В доклинических моделях меланомы блокирование АР улучшало ответ на таргетную терапию BRAF/MEK как у мужчин, так и у женщин.

«Это исследование, в сочетании с другими недавними публикациями, посвященными влиянию передачи сигналов AR на ответ на другие виды лечения рака, такие как блокада иммунных контрольных точек , имеет огромное значение для этой области», — сказала старший автор-корреспондент Дженнифер Варго, доктор медицины, профессор Геномная медицина и хирургическая онкология. «Мы знаем, что мужчины и женщины заболевают раком с разной частотой и имеют разную смертность. Наше исследование повышает вероятность того, что AR и тестостерон могут играть роль, и предлагает новую цель для улучшения ответа на лечение у обоих полов».

Биологический пол имеет значение для ответа на таргетную терапию при меланоме

Исследование началось с наблюдения за неоадъювантным клиническим испытанием ингибиторов BRAF/MEK при меланоме III стадии ( NCT02231775 ), где у пациентов женского пола наблюдалась более высокая частота основного патологического ответа (MPR, определяемая как <10% жизнеспособной опухоли во время операции). и показатели безрецидивной выживаемости (БРВ), чем у пациентов мужского пола.

Чтобы подтвердить эти результаты, группа обследовала дополнительных пациентов с местнораспространенной метастатической меланомой, в том числе 51 пациента, получавших неоадъювантную терапию ингибиторами BRAF/MEK (30 женщин и 21 мужчина). Уровень MPR составил 66% для женщин и 14% для мужчин, а двухлетний показатель RFS составил 64% для женщин и 32% для мужчин.

После исключения других возможных факторов, влияющих на MPR, включая возраст, физическое состояние, индекс массы тела (ИМТ), стадию заболевания и статус мутации, исследовательская группа подтвердила половой диморфизм в нескольких других когортах. Всего в анализ было включено 664 пациента, получавших BRAF- и/или MEK-таргетную терапию меланомы III или IV стадии. В многочисленных исследованиях исследователи обнаружили тенденцию к улучшению выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ) у женщин по сравнению с мужчинами.

Продольная оценка доступных образцов тканей выявила значительно более высокие уровни АР у пациентов мужского пола во время лечения по сравнению с исходным уровнем, а также значительно более высокие уровни АР во время лечения у пациентов мужского и женского пола , у которых рак не ответил на комбинацию таргетной терапии.

Роль передачи сигналов AR подтверждена в доклинических исследованиях

В сотрудничестве с платформой MD Anderson’s Translational Research for Advance Therapeutics and Innovation in Oncology (TRACTION) исследователи подтвердили результаты своих наблюдений на нескольких доклинических моделях.

«Это исследование говорит о нашем стремлении трансформировать уход за пациентами с помощью стратегии обратного перевода, примером которой является MD Anderson», — сказал соавтор Тимоти Хеффернан, доктор философии, вице-президент по онкологическим исследованиям в подразделении Therapeutics Discovery MD Anderson и руководитель. ТЯГИ.

Во-первых, они показали, что самки мышей с имплантированными опухолями меланомы лучше, чем самцы, реагируют на терапию ингибиторами BRAF/MEK. Когда всем мышам давали тестостерон, прогрессирование опухоли и резистентность к лечению возникали у обоих полов. Наконец, когда мышам давали ингибитор АР в сочетании с таргетной терапией, реакция на лечение меланомы улучшалась у обоих полов.

«Используя поступательные исследования в образцах пациентов наряду с доклиническими моделями, мы показали, что лечение ингибиторами BRAF/MEK связано с активацией AR в опухолевых клетках, тем самым способствуя устойчивости к терапии», — сказал соавтор Джозеф Маршалек, доктор философии., соруководитель TRACTION. «Мы обнаружили, что блокирование AR фактически улучшало реакцию на лечение у мужчин и женщин, а активация передачи сигналов AR с помощью тестостерона отменяла терапевтический ответ».

Недавние исследования показали, что резистентность, опосредованная AR, может влиять на другие виды рака и виды лечения. Текущие результаты подчеркивают необходимость лучше понять влияние гормональной терапии на лечение меланомы и других видов рака при лечении ингибиторами BRAF и/или MEK.

«Есть много факторов, которые могут влиять на различия между биологическим полом и исходом рака, но гормоны станут одной из следующих крупных областей исследований», — сказал Варго. «Хорошая новость заключается в том, что у нас уже есть способы модулировать гормоны, поэтому область имеет хорошие возможности для разработки исследований и новых терапевтических средств, которые можно использовать в клинике. В MD Anderson и во всем мире есть блестящие исследователи, которые уже изучают использование AR. блокада в сочетании с другими методами лечения рака при нескольких типах рака».

Передача сигналов рецептора андрогена способствует резистентности к таргетной терапии при меланоме



Новости партнеров