Ограничение калорий уже давно связано с уменьшением приступов при эпилепсии. Новое исследование Бостонской детской больницы помогает объяснить, как голодание влияет на нейроны в головном мозге, и может привести к новым подходам, которые позволят избежать необходимости в голодании или ограничительных диетах. Результаты были опубликованы 30 августа в журнале Cell Reports.
«Это исследование — первый шаг к пониманию того, как работает диетическая терапия эпилепсии», — говорит первый автор Кристофер Дж. Юскайтис, доктор медицинских наук, невролог из Центра эпилепсии и Программы генетики эпилепсии в Бостонской детской больнице. «Механизмы до сих пор были совершенно неизвестны».
DEPDC5, mTOR и голодание
Чтобы связать точки между диетой и судорогами, исследователи начали с существующих знаний. Они знали, что хорошо известный клеточный путь mTOR участвует во многих неврологических расстройствах, и ранее показали, что чрезмерная активация этого пути в нейронах увеличивает восприимчивость к судорогам. Исследования других показали, что активность mTORC ингибируется острым голоданием, хотя эти исследования не рассматривали мозг.
Наконец, Юскайтис и его коллеги знали, что передача сигналов белком под названием DEPDC5 действует как тормоз на пути mTOR. Это было интригующе, поскольку недавно у многих людей с эпилепсией были обнаружены мутации в гене DEPDC5. Мутации DEPDC5 связаны с фокальной эпилепсией, инфантильными спазмами и внезапной смертью у детей.
«Когда мы использовали модель на животных, которая отключает DEPDC5 именно в головном мозге, мы обнаружили, что можем уменьшить приступы с помощью ингибитора mTOR», — говорит Юскайтис. «Это навело нас на мысль исследовать связь между DEPDC5, mTOR и голоданием».
Обнаружение аминокислот
В новом исследовании они показали на модели судорог у мышей, что передача сигналов mTOR в мозгу была снижена после голодания. Дополнительные исследования культивируемых крысиных нейронов в чашке показывают, что этот эффект голодания в первую очередь обусловлен отсутствием трех аминокислот (лейцина, аргинина и глутамина).
Идя дальше, команда продемонстрировала, что присутствие этих питательных веществ ощущается белком DEPDC5. Когда они нокаутировали DEPDC5 в головном мозге, активность mTOR не снижалась, и голодание больше не защищало мышей от судорог.
«Ощущение аминокислот, по-видимому, имеет решающее значение для благотворного воздействия голодания на судороги», — говорит Юскайтис. «Это говорит о том, что пациенты с мутациями DEPDC5 не могут ощущать потерю аминокислот и могут не получить пользы от диетических манипуляций. Но пациенты, у которых нет мутаций DEPDC5, могут получить пользу от целенаправленной диетической стратегии».
Это может быть в виде диеты с более низким уровнем трех аминокислот или лекарств или добавок, которые блокируют усвоение этих аминокислот, добавляет он.
Следующий шаг: кетогенная диета
Это исследование является лишь первым шагом. Юскайтис и его коллеги теперь хотят опробовать диеты на животных моделях, которые устраняют определенные аминокислоты, и наблюдать за их влиянием на судороги. Они также хотят изучить, как кетогенная диета, популярный подход к лечению эпилепсии, помогает обуздать приступы. В настоящее время никто не знает, почему эта диета с низким содержанием углеводов и высоким содержанием жиров работает.
«Мы надеемся, что это поможет нам открыть дополнительные диетические методы лечения, отличные от кетогенной диеты , которую иногда трудно соблюдать в течение длительного времени из-за побочных эффектов», — говорит Юскайтис.
Такая работа может также дать новый взгляд на неврологические расстройства в целом.
«Используя эти редкие генетические нарушения, мы начинаем получать фундаментальное представление о роли питательных веществ в функционировании мозга », — говорит старший исследователь Мустафа Сахин, доктор медицинских наук, управляющий директор Центра трансляционной неврологии Розамунд Стоун Зандер в Бостонском детском саду. . «Результаты этих редких заболеваний могут открыть двери для более эффективного лечения эпилепсии в целом».
