После тяжелого приступа респираторного заболевания, такого как грипп, COVID или RSV, легкие некоторых пациентов никогда полностью не восстанавливаются. В этих случаях ученые видели, как клетки, обычно находящиеся в верхних дыхательных путях, растут глубоко в легких, где должны быть газообменные клетки. Хотя это отрастание может служить заплатой для повреждения, неуместные клетки, известные как базальные клетки, не способствуют тем же респираторным функциям, что может привести к снижению емкости легких.

Тем не менее, эти базальные клетки обладают способностью превращаться в газообменные клетки при наличии соответствующих стимулов. В новом исследовании, опубликованном в Cell Reports группой из Школы ветеринарной медицины Пенна, генетические и экологические изменения базальных клеток заставили их стать газообменными клетками, известными как альвеолярные клетки, в легких мышей, переживших инфекцию гриппа.

По словам исследователей, обнаружение факторов, ответственных за неадекватную регенерацию легочной ткани, может указать путь к новым, поддающимся лечению мишеням для стимулирования более функционального восстановления легочной ткани в будущем.

«При тяжелом остром респираторном дистресс-синдроме, когда у некоторых людей развивается грипп или COVID, то, что вы видите на уровне тканей, представляет собой диффузное альвеолярное повреждение», — говорит Эндрю Вон, доцент Пенсильванского ветеринарного университета и старший автор исследования. «Вы получаете эти базальные клетки, эктопически растущие в альвеолах, и это, по-видимому, способствует долгосрочной потере функции».

«Эти клетки хорошо справлялись со своей работой, просто делали ее не в том месте», — говорит Аарон Вайнер, аспирант группы Вогана и ведущий автор исследования. «Мы смогли показать, что эти базальные клетки могут сохранять некоторую пластичность, и воспользовались этой пластичностью, чтобы заставить их дифференцироваться в альвеолярные клетки».

Ранние доказательства пластичности базальных клеток были получены в работе, которую Воган проделал во время своего постдокторского исследования, показавшей, что базальные клетки, хотя обычно предназначенные для превращения в клетки дыхательных путей, обладают способностью — хотя и очень ограниченной — превращаться в клетки альвеолярного типа 2 (АТ2), которые продуцируют сурфактант и генерируют газообменные клетки 1-го типа, играющие ключевую роль в обеспечении правильной функции легких.

Вайнер воспользовался этим пониманием и соединил его с дополнительной справочной информацией, касающейся белка p63, экспрессируемого во многих тканях и известного как основной регулятор идентичности базальных клеток. Предыдущие исследования других типов тканей, которые также содержат базальные клетки, показали, что, когда активность p63 блокируется, клетки приобретают характеристики зрелых клеток в любой ткани, в которой они находятся. «Так, например, если вы находитесь в коже, вы дифференцируетесь в более поверхностные клетки кожи», — говорит Вайнер.

Чтобы проверить это на респираторных клетках, исследователи спросили, что происходит, когда p63 удаляется из этих базальных клеток легких как у мышей, так и в клеточной культуре. Они обнаружили, что, взяв некоторые из этих клеток и поместив их в условия роста, имитирующие верхние дыхательные пути, они превратились в клетки дыхательных путей. Но когда клетки выращивали в более альвеолярных условиях, они становились вызывающе похожими на клетки АТ2.

Команда пришла к выводу, что при удалении p63 базальные клетки оказались открытыми для получения сигналов от их локальной среды, чтобы стать «правильным» типом клеток. Они обнаружили, что то же самое было верно и для мышей, перенесших повреждение легких. Пересадив базальные клетки, у которых отсутствовал p63, от мышей, у которых было повреждение легких в результате инфекции гриппа, в генетически нормальных контрольных животных, у которых также было повреждение легких, они смогли увидеть, что альвеолярные клетки возникли из трансплантированных базальных клеток, вплетенных в слизистую оболочку легких. — эпителиальная ткань — мышей-реципиентов.

«Они стали настоящими газообменными клетками эпителия», — говорит Вайнер.

«Они были почти неотличимы от нативного эпителия», — добавляет Воган, и их можно было идентифицировать только с помощью маркера, отслеживающего происхождение, имплантированного в трансплантированные клетки.

Углубившись в механизм, с помощью которого делеция p63 обеспечивает большую пластичность в созревании базальных клеток, Воган, Вайнер и их команда провели анализ, чтобы найти закономерности в экспрессии генов и эпигенетических изменениях, связанных с присутствием белка. Среди сигналов, которые они обнаружили, была тенденция клеток, лишенных p63, к большей активации маркеров, связанных с путями альвеолярных клеток, и подавление характеристик базальных клеток, таких как те, которые связаны со способностью мигрировать.

«Был общий сдвиг в сторону более дистальных отделов легких или альвеолярного состояния», — говорит Воан.

Другими словами, исследователи считают, что р63 может «запираться» в базальных клетках, чтобы они приобретали характеристики верхних дыхательных путей. Когда этот «замок» удаляется, они восстанавливают способность быть более гибкими и превращаются в альвеолярные клетки.

Vaughan, Weiner и другие уже отслеживают результаты исследования, изучая, например, средства специфического «выключения» p63 в альвеолярных клетках после травмы, чтобы клетки дыхательных путей и другие типы клеток, которые также экспрессируют p63, не были повреждены. затронутый.

«Возможно краткосрочное чрезвычайное преимущество того, что базальные клетки покрывают эти поврежденные части легочной ткани, поэтому, вероятно, это не та стратегия, которая будет использоваться во время острой инфекции», — говорит Воган.

«Но вы можете себе представить, учитывая то, что мы видели с длительным COVID и как может сохраняться потеря функции легких, что лечение препаратом, который направляет эти клетки , чтобы принять альвеолярную идентичность, когда пациенты начинают преодолевать эту острую фазу. и, возможно, в течение нескольких месяцев после этого может быть ценным».