Исследователи из Йельского университета определили возможную причину стойкого воспаления, которое вызывает необратимое повреждение легких у пациентов с муковисцидозом — генетическим заболеванием, которое нарушает дыхание и пищеварение.

В новом исследовании они раскрывают, как тип лейкоцитов, называемый моноцитом, запускает молекулярную цепочку событий, которая приводит к устойчивому воспалению в легких и повреждению легочной ткани . Они также обнаружили, что препарат, нацеленный на моноциты, способен замедлять прогрессирование повреждения тканей в мышиной модели кистозного фиброза , что позволяет предположить, что в будущем он может стать эффективным средством лечения кистозного фиброза .

Результаты были опубликованы 13 декабря в Cell Reports.

Муковисцидоз — это генетическое заболевание, поражающее различные органы в организме. В легких заболевание вызывает накопление слизи, которая улавливает бактерии и делает пациентов более восприимчивыми к инфекции. Со временем, по мере ухудшения симптомов, инфекции часто становятся хроническими на протяжении всей оставшейся жизни пациентов.

Хроническое воспаление является еще одним осложнением муковисцидоза. Исследования показали, что в раннем возрасте, до того, как инфекции станут проблемой, уже начинается воспаление.

«Дети с кистозным фиброзом могут казаться совершенно здоровыми с нормальной функцией дыхания, но реальность такова, что болезнь уже дает о себе знать», — сказала Эмануэла Брушиа, доцент педиатрии Йельской школы медицины и старший автор исследования. «Слизь уже накапливается, и в легких есть участки с воспалением. И воспаление, если его не контролировать, вредно для любого типа ткани».

В последнее десятилетие новые методы лечения муковисцидоза помогли увеличить ожидаемую продолжительность жизни за пределы 50 лет. Эти методы лечения, называемые модуляторами CFTR, нацелены на неисправный белок — CFTR, или регулятор трансмембранной проводимости муковисцидоза, — который вызывает симптомы муковисцидоза. Но хотя модуляторы CFTR помогают очищать легкие от слизи и поддерживать функцию легких, они не полностью устраняют воспаление.

В новом исследовании исследователи проанализировали легочную ткань, взятую у пациентов с прогрессирующим муковисцидозом, чтобы лучше понять, что вызывает воспаление в легких. Они обнаружили, что в местах повреждения тканей было много моноцитов, в пять-десять раз больше, чем в здоровых легких. Затем, чтобы оценить роль моноцитов в муковисцидозе, они обратились к мышиной модели хронического воспаления легких, которая демонстрирует уровни повреждения легких и функционального снижения, аналогичные наблюдаемым у пациентов с муковисцидозом.

«Вопрос заключался в том, как эти клетки участвуют в заболевании», — сказал Бруша.

Они обнаружили, что моноциты, попавшие в легкие из кровотока, выделяют химические аттрактанты, которые притягивают в легкие другой тип иммунных клеток, называемых нейтрофилами. А нейтрофилы вызывают повреждение тканей.

Это может произойти и в здоровых легких, в том числе в ответ на инфекцию. Но как только работа нейтрофилов и моноцитов выполнена, эти клетки должны уйти. Исследователи обнаружили, что при муковисцидозе этого не происходит.

«Провоспалительные моноциты являются частью нормального иммунного ответа , но как только они прибывают и выполняют свою работу, им следует дать указание уйти и замолчать», — сказал Бруша. «Но при кистозном фиброзе они появляются, они являются супервоспалительными, а затем оказываются в среде, из которой они не могут уйти и молчать, поэтому вместо этого они продолжают производить эти провоспалительные медиаторы».

Поскольку моноциты и нейтрофилы играют ключевую роль в иммунном ответе, полное избавление от них не принесет пользы, особенно для пациентов с муковисцидозом, борющихся с хроническими инфекциями легких. Вместо этого Бруша и ее коллеги исследовали, как уменьшить количество моноцитов, рекрутируемых в легкие, и довести их количество до уровня, характерного для здоровых легких.

На своей мышиной модели они протестировали небольшую молекулу, называемую ингибитором CCR2. Моноциты, обнаруживаемые в избытке в легких при муковисцидозе, имеют на своей поверхности белок, называемый хемокиновым рецептором CC типа 2, или CCR2. Белок служит детектором сигнала. И когда иммунный сигнал, называемый хемокином, связывается с CCR2, он заставляет моноцит двигаться туда, где он необходим. Ингибируя CCR2 с помощью препарата, исследователи смогли уменьшить количество моноцитов, попавших в легкие мышей, и замедлить прогрессирование повреждения тканей.

«Важно то, что ингибитор CCR2 не блокировал все моноциты. Он просто приблизил их число к здоровому уровню», — сказал Бруша.

Ингибиторы CCR2 в настоящее время проходят клинические испытания для лечения других заболеваний, таких как рак. Результаты этого исследования показывают, что они также могут быть эффективны при лечении хронического воспаления, обнаруживаемого при муковисцидозе.

Бруша и ее коллеги продолжают оценивать эффективность ингибиторов CCR2 на моделях кистозного фиброза, исследуя, как они действуют в контексте инфекции легких, и сравнивая различные типы, чтобы определить, какие из них наиболее эффективны.

Они также продолжат изучать то, что происходит на иммунологическом уровне в легких пациентов с муковисцидозом.

«В легких происходит так много всего, чего мы еще не понимаем», — сказал Бруша. «Это только вершина айсберга».