Подобно Roadrunner, перехитрившему Хитрого Э. Койота, SARS-CoV-2 (инфекционный вирус, ответственный за COVID-19) продолжает мутировать, создавая новые варианты, которые могут выскользнуть из-под контроля хорошо обученной иммунной системы или меткого лекарства или вакцина.
Теперь ученые из Стэнфордской медицины нашли способ наполнить иммунные молекулы, которые когда-то считались бесполезными, способностью помещать SARS-CoV-2 в терапевтический замок, из которого он не может вывернуться. Их метод описан в статье, опубликованной 8 сентября в журнале Nature Chemical Biology . Исследование возглавил биолог и вакцинолог Питер Ким, доктор философии.
Две вещи об исследовании выделяются. Во-первых, хотя он еще не готов для использования на людях, это серьезный шаг к разработке широко эффективных лекарств, которые не перестают работать только потому, что противный вирус придумал новый трюк. А во-вторых, ключевым компонентом новой терапии была молекула, которую регулярно выбрасывали в мусорку.
Чтобы в полной мере оценить открытие команды Кима, давайте вернемся назад и спросим: что именно происходит, когда вирус заражает наш организм? И что с этим делает иммунная система?
Основы заражения
Чтобы вызвать инфекцию, вирус должен сначала проникнуть внутрь клетки. Наружные мембраны клеток обычно трудно проникнуть без специального прохода. Но эти маленькие взломщики сейфов придумали, как взломать замок на поверхности клетки, забраться внутрь, захватить механизм репликации клетки, сделать миллион копий самих себя и вырваться наружу, чтобы распространиться на другие клетки.
Замок SARS-CoV-2 умеет взламывать ACE2, который появляется на поверхности клеток горла, легких, сердца, почек, кишечника и слизистых оболочек кровеносных сосудов. ACE2 известен, среди прочего, тем, что помогает поддерживать низкое кровяное давление. Но SARS-CoV-2 все равно, чем ACE2 зарабатывает на жизнь. Любая клетка, несущая ACE2, уязвима для инфекции SARS-CoV-2.
Наша иммунная система умеет бороться с такими злоумышленниками. Распознав присутствие патогена, В-клетки, которые составляют нашу иммунную систему, выкачивают широкий спектр антител, нацеленных на захватчика. Это молекулы, уникально подходящие для того, чтобы прилипать к патогенам, как совпадающие кусочки головоломки, и — когда они прилипают к нужным местам и хорошо подходят — выводят их из строя.
Антитела, которые преуспевают в захвате какой-либо особенности, имеющей решающее значение для успеха взлома клеточных сейфов патогена, объявляются «нейтрализующими»: они предотвращают заражение клеток патогеном. Затем лучшие из этих нейтрализующих антител можно превратить в лекарства.
Например, пациенты, госпитализированные с COVID-19, часто получают дозу моноклональных антител : несколько копий одного и того же сильно нейтрализующего антитела. Проблема в том, что SARS-CoV-2 умеет изменять форму своих уязвимых частей путем мутации, поэтому когда-то нейтрализующее моноклональное антитело теряет свою хватку и больше не может подавить новый вариант. Пандемия COVID-19 была парадом художников, убегающих от иммунитета, за другим.
Усиленное антитело
«Это просто удар по кроту», — сказал Ким, который большую часть своей карьеры проработал в фармацевтической промышленности. «Вы прилагаете все усилия, чтобы разработать эти моноклональные антитела, провести их через клинические испытания, организовать производственные операции и получить разрешение на экстренное использование от FDA. Затем, спустя несколько месяцев, вирус трансформируется, и моноклональные антитела больше не годятся».
Из более чем полудюжины моноклональных антител, нацеленных на SARS-CoV-2, которые получили разрешение на экстренное использование, только одно все еще используется.
Но в лаборатории Кима есть усиленное антитело, способное противостоять всем желающим.
Все моноклональные антитела, одобренные FDA до сих пор, привязаны к рецептор-связывающему домену SARS-CoV-2, или RBD. Это «деловой конец» печально известного шиповидного белка вируса, вирусного выступа, который играет с ACE2, чтобы получить доступ к клеткам. Создавая новые варианты с мутировавшими RBD, вирус продолжает стряхивать с себя хватку последовательных моноклональных антител.
Но спайковый белок SARS-CoV-2 содержит другие области, которые для всех практических целей неизменны. Эти области считаются эволюционно консервативными, а это означает, что они не изменились с течением времени даже среди вирусных штаммов, которые различаются в других местах.
Так почему бы не придумать моноклональное антитело против одной из этих консервативных областей? Разве это не решит проблему беглого художника?
Да, сказал Ким, профессор биохимии Вирджинии и Д. К. Людвига. «Но до сих пор никто не нашел антитела к консервативной области SARS-CoV-2, которая не является слабаком». Другими словами, кажется, что ни одно из этих антител не является мощным нейтрализующим антителом — они появляются и просто сидят там, путешествуя вместе с вирусом, но не останавливая его от заражения клеток.
Ким благодарит Пэйтона Вайденбахера, доктора философии, бывшего аспиранта в его лаборатории, за вспышку изобретательности, которая вызвала появление того, что они назвали «ReconnAbs» (сокращение от «консервативных ненейтрализующих антител, блокирующих рецепторы»). .
Идея Вайденбахера: взять еще одну молекулу, которая могла бы нейтрализовать SARS-CoV-2, и связать ее с одним из этих слабых, но липких антител, которые связываются с хорошо сохранившимся участком вирусного шиповидного белка.
«Многие другие исследователи просто выбрасывали эти антитела в мусорное ведро, и мы тоже», — сказал Вайденбахер.
Они обнаружили антитело, нацеленное на часть шиповидного белка SARS-CoV2, которая, кажется, никогда не меняется, независимо от того, какой новый вариант появляется. Используя гибкий фрагмент белка в качестве поводка, они привязали это антитело к фрагменту ACE2, который торчит с поверхности клетки — части, за которую цепляется вирус.
«Нет никакого способа, которым SARS-CoV-2 сможет мутировать и выйти из-под зависимости от ACE2», — сказал Вайденбахер.
В лабораторной чашке оказалось, что привязанная конструкция способна блокировать заражение SARS-CoV-2 клеток человека, обычно восприимчивых к вирусу. Он работает со всеми штаммами SARS-CoV-2, протестированными в рамках BA.2.
Следующим шагом является тестирование ReconnAbs на животных.
Глядя не только на нынешнюю пандемию, Ким предполагает, что ReconnAbs будет служить модульным «набором деталей», который можно будет быстро привести в действие, когда разразится следующая пандемия, чтобы остановить вирус с самого начала, ожидая ожидаемого результата. разработка еще лучших лекарств.
Такой набор будет состоять из трех частей: антитела, которые, как известно, прочно прикрепляются к сильно консервативным областям любого хорошо изученного вируса (например, коронавируса или вируса гриппа); какой бы «замок» на клеточной поверхности не знал этот вирус, чтобы проникнуть внутрь наших клеток; и маленькие поводки, чтобы связать их вместе.
«Это был творческий ход», — сказал Ким. «Пейтон образно полез в мусорное ведро, вытащил эти лимоны и превратил их в лимонад».
