Как репарация ДНК может привести к болезни

Прочитано: 74 раз(а)


Мы часто приходим к пониманию того, что вызывает болезнь. Мы знаем, например, что рак вызывается мутациями в критических участках генома, что приводит к потере контроля над ростом клеток. Мы знаем, что начало болезни Хантингтона и других заболеваний, которые приводят к атрофии мышц, потере координации и равновесия, связано с экспансией коротких повторяющихся последовательностей ДНК.

Чего мы не знаем, так это того, как происходят эти генетические события. В исследовании, опубликованном в журнале Nature Communications, Кэтрин Фройденрайх, профессор и заведующая кафедрой биологии Университета Тафтса, и ее команда исследователей раскрыли механизмы, из-за которых естественный процесс репарации ДНК дает сбой и возникают мутации, открывая потенциальные пути для понимания. происхождение многих болезней и разработка методов их лечения.

«Разрывы ДНК и события восстановления происходят тысячи раз в день у каждого из нас», — сказал Фройденрайх. «В большинстве случаев ремонт работает так, как должен. Но теперь мы лучше понимаем, как что-то может пойти не так, и мы можем применить эти знания для новых терапевтических стратегий».

Эрика Поллис, научный сотрудник лаборатории Фройденрайха, сосредоточилась на повторах генов, обнаруживаемых при болезни Хантингтона, — длительном повторении 60 или более копий последовательности цитозин-аденин-гуанин, или CAG, на одной цепи ДНК и цитозин-гуанина. тимин-гуаинин, или CTG, на комплементарной цепи.

«Мы создали дрожжи с повторяющейся последовательностью CAG, потому что их клетки во многом похожи на клетки человека и с ними легко работать, — сказал Поллис. — Мы можем использовать простые модельные организмы, чтобы понять, как клетки справляются с восстановлением перерывы и ошибки рядом с повторяющимися последовательностями и использовать эти знания, чтобы понять, как развиваются человеческие болезни, такие как болезнь Гентингтона или рак».

Общеизвестно, что повторы ДНК могут образовывать структуры, которые ответвляются от линейной цепи ДНК, подобно тому, как шнур или шланг образуют разветвления, если их слишком туго намотать. Эти ветви образуют барьеры для естественной репликации и восстановления и вносят ошибки в геном.

Изучение Фройденрайхом и Полли механизмов репарации ДНК рядом с повторами, подобными болезни Хантингтона, показало, что число повторов будет увеличиваться или сокращаться в зависимости от того, какая цепь двухцепочечной ДНК репарируется.

Когда CAG-сторона цепи удалялась во время репарации, повторы сокращались, и ДНК подвергалась риску больших делеций, часто фатальных для клетки. Когда его комплементарная цепь CTG удалялась и восстанавливалась, повторы расширялись, но только на одну или две копии за раз. Исследователи предполагают, что таким образом повторы накапливаются в нейронах пациентов с болезнью Гентингтона.

Ключевым наблюдением было то, что разрывы ДНК рядом с расширенными повторами происходили намного чаще, когда повторы экспонировались как одна цепочка ДНК, что происходит во многих процессах репарации. Этот «хрупкий участок» может привести к удалению соседнего важного гена, что может убить клетку или привести к таким заболеваниям, как рак.

Хрупкость ДНК может происходить рядом с другими последовательностями, которые заставляют ДНК образовывать разветвленные завихрения. Геномный анализ может выявить больше очагов мутаций, которые приводят к раку, или накопление ошибок репарации, которые приводят ко многим состояниям старения.

Наблюдение за изменениями в длине повторов дало больше подробностей о том, что происходило, но не о том, как это происходило. Команда Тафтса разобрала механизм восстановления, удалив некоторые белки, чтобы увидеть, как они влияют на хрупкость генома дрожжей.

Удаление одного белка приводило к более быстрому набору других белков, которые раскручивали ДНК, что приводило к более успешному восстановлению. Был обнаружен второй белок, который может помочь стабилизировать ДНК во время ее восстановления, например, надевание рукава на шланг, чтобы предотвратить его скручивание.

Исследователи указывают на человеческий эквивалент этих дрожжевых белков с возможностью того, что их ингибирование или усиление может привести к более безопасной репарации и репликации ДНК у пациентов с раком или заболеваниями с повторами ДНК, такими как болезнь Гентингтона, миотоническая дистрофия и атаксия Фридриха.

Как репарация ДНК может привести к болезни



Новости партнеров