Альтернативный сплайсинг РНК похож на то, как киноредактор вырезает и переставляет сцены из одного и того же материала, чтобы создать разные версии фильма. Выбирая, какие сцены оставить, а какие исключить, редактор может создать драму, комедию или даже триллер — все из одного и того же исходного материала. Аналогично клетки по-разному сращивают РНК, чтобы производить различные белки из одного гена, точно настраивая их функцию в зависимости от потребностей. Однако, когда рак переписывает сценарий, этот процесс идет наперекосяк, подпитывая рост и выживание опухоли.
В недавнем исследовании , опубликованном в выпуске Nature Communications от 15 февраля , ученые из The Jackson Laboratory (JAX) и UConn Health не только показывают, как рак захватывает этот строго регулируемый сплайсинг и перестройку РНК, но и представляют потенциальную терапевтическую стратегию, которая может замедлить или даже уменьшить агрессивные и трудно поддающиеся лечению опухоли. Это открытие может изменить то, как мы лечим агрессивные виды рака, такие как тройной негативный рак груди и некоторые опухоли мозга , где текущие варианты лечения ограничены.
В основе этой работы, которую возглавляет Ольга Анчуков, доцент JAX и руководитель сопрограммы в онкологическом центре JAX, назначенном NCI, лежат крошечные генетические элементы, называемые ядовитыми экзонами, собственный «выключатель» природы для производства белка. Когда эти экзоны включаются в сообщение РНК, они запускают его разрушение до того, как белок может быть произведен, предотвращая вредную клеточную активность. В здоровых клетках ядовитые экзоны регулируют уровни ключевых белков, контролируя генетический аппарат. Но при раке этот механизм безопасности часто дает сбой.
Анчуков и ее команда, включая Натана Леклера, аспиранта UConn Health и The Jackson Laboratory, который возглавлял исследование, и Маттиа Бруджиоло, штатного исследователя, который внес свой вклад в экспертизу, обнаружили, что раковые клетки подавляют активность ядовитого экзона в критическом гене, называемом TRA2β. Таким образом, уровни белка TRA2β увеличиваются внутри раковых клеток, вызывая пролиферацию опухоли.
Кроме того, команда обнаружила корреляцию между уровнями ядовитых экзонов и результатами лечения пациентов. «Мы впервые показали, что низкие уровни включения ядовитых экзонов в ген TRA2β связаны с плохими результатами при многих различных типах рака, и особенно при агрессивных и трудно поддающихся лечению видах рака», — сказал Анчуков. К ним относятся рак груди , опухоли мозга, рак яичников , рак кожи, лейкемия и колоректальный рак , объяснил Анчуков.
Затем Анчуков, Леклер и Бруджиоло продолжили изучать, могут ли они увеличить включение ядовитого экзона в ген TRA2β и повторно активировать выключатель. Они нашли свой ответ в антисмысловых олигонуклеотидах (ASO) — синтетических фрагментах РНК, которые могут быть разработаны для увеличения включения ядовитого экзона определенными способами. При введении в раковые клетки ASO эффективно переключали генетический выключатель, восстанавливая естественную способность организма разрушать избыточную РНК TRA2β и подавлять прогрессирование опухоли.
«Мы обнаружили, что ASO могут быстро усиливать включение ядовитых экзонов, по сути обманывая раковую клетку, заставляя ее отключить собственные сигналы роста», — сказал Леклер. «Эти ядовитые экзоны работают как реостат, быстро регулируя уровни белка, и это может сделать ASO высокоточной и эффективной терапией для агрессивных видов рака».
Интересно, что когда исследователи полностью удалили белки TRA2β с помощью редактирования генов CRISPR, опухоли продолжали расти, что говорит о том, что нацеливание на РНК, а не на белок может быть более эффективным подходом. «Это говорит нам о том, что РНК, содержащая ядовитый экзон, не просто подавляет TRA2β», — объяснил Анчуков. «Она, вероятно, изолирует другие связывающие РНК белки, создавая еще более токсичную среду для раковых клеток».
Дальнейшие исследования позволят усовершенствовать терапию на основе ASO и изучить ее доставку к опухолям. Однако предварительные данные свидетельствуют о том, что ASO высокоспецифичны и не мешают нормальной клеточной функции, что делает их перспективными кандидатами для будущих методов лечения рака.
