Исследователи из Sanford Burnham Prebys под руководством Зеева Ронаи, доктора философии, впервые показали, что ингибирование ключевого метаболического фермента избирательно убивает клетки меланомы и останавливает рост опухоли. Эти результаты, опубликованные в журнале Nature Cell Biology , могут привести к созданию нового класса лекарств для селективного лечения меланомы, самой тяжелой формы рака кожи.

«Мы обнаружили, что меланома зависит от фермента, называемого GCDH», — говорит Ронай, профессор и директор онкологического центра, назначенного NCI, в Сэнфорд Бернхем Пребис. «Если мы ингибируем фермент, это приводит к изменениям в ключевом белке , называемом NRF2, который приобретает способность подавлять рак. Теперь наша цель — найти лекарство или лекарства, которые ограничивают активность GCDH, потенциально новые терапевтические средства для лечения меланомы.»

Поскольку опухоли быстро растут и требуют большого количества питания, исследователи изучают способы голодания раковых клеток. Каким бы многообещающим ни был этот подход, результаты были далеко не блестящими. Лишенный одного источника пищи , рак неизменно находит другие.

GCDH, что означает глутарил-КоА-дегидрогеназа, играет важную роль в метаболизме лизина и триптофана, аминокислот, которые необходимы для здоровья человека. Когда лаборатория Ронай начала исследовать, как клетки меланомы генерируют энергию из лизина, они обнаружили, что GCDH имеет решающее значение.

«Клетки меланомы «съедают» лизин и триптофан для производства энергии», — говорит Сачин Верма, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Ронай и первый автор исследования. «Однако использование энергии этого пути требует , чтобы раковые клетки подавляли токсичные отходы , образующиеся во время этого процесса. Это шестиэтапный процесс, и мы думали, что клеткам потребуются все шесть ферментов. Но оказалось, что только один из этих ферментов имеет решающее значение. GCDH. Клетки меланомы не могут выжить без части пути GCDH».

Дальнейшие исследования показали, что ингибирование GCDH на животной модели придает NRF2 способность подавлять рак.

«Мы давно знаем, что NRF2 может быть как стимулятором, так и подавителем рака», — говорит Ронай. «Мы просто не знали, как преобразовать NRF2 из драйвера в функцию подавления. Наше текущее исследование дает ответ».

Исследователи также обнаружили, что ингибирование GCDH было довольно избирательным в отношении опухолей меланомы. Аналогичные усилия по лечению рака легких, молочной железы и других видов рака не дали результатов, вероятно, потому, что эти виды рака могут зависеть от других ферментов.

С терапевтической точки зрения исследование выявило несколько возможных вариантов. Хотя животные модели без GCDH были в основном нормальными, они не могли переносить диету с высоким содержанием белка. Это важно, потому что опухоли некоторых пациентов с меланомой также имеют низкий уровень GCDH. Учитывая роль фермента в переработке белков, авторы считают, что опухоли с низким содержанием GCDH также могут быть уязвимы для продуктов с высоким содержанием белка, что создает потенциальное диетическое лечение. Кроме того, снижение уровня GCDH в опухолях может дополняться избранными белковыми диетами.

Ингибирование GCDH демонстрирует значительные терапевтические перспективы. Поскольку нормальные клетки без GCDH в основном не затрагиваются, ингибиторы GCDH будут весьма специфичны для клеток меланомы. Лаборатория Ронай в настоящее время работает с учеными из Центра химической геномики Конрада Пребиса в Санфорд-Бернем-Пребис, чтобы идентифицировать низкомолекулярные ингибиторы GCDH, которые могут стать отправной точкой для будущих методов лечения меланомы.

«В исследовании мы использовали генетические подходы для ингибирования GCDH, которые обеспечивают доказательство концепции поиска ингибиторов малых молекул», — говорит Верма. «Действительно, мы активно ищем потенциальные лекарства, которые могли бы ингибировать GCDH, которые могли бы стать кандидатами на новые методы лечения меланомы».