Новаторское исследование в Тель-Авивском университете эффективно искоренило глиобластому, очень смертельный тип рака мозга. Исследователи добились результата, используя метод, который они разработали на основе открытия двух важнейших механизмов в мозге, поддерживающих рост и выживание опухоли: один защищает раковые клетки от иммунной системы, а другой поставляет энергию, необходимую для быстрого роста опухоли. В ходе работы было установлено, что оба механизма контролируются клетками мозга, называемыми астроцитами, и в их отсутствие опухолевые клетки погибают и уничтожаются.
Исследованием руководил к.т.н. студентка Рита Перелройзен под руководством доктора Лиора Майо из Школы биомедицины и исследований рака им. Шмуниса и Школы неврологии Сагол в сотрудничестве с профессором Эйтаном Руппином из Национального института здравоохранения (NIH) в США. Статья была опубликована в журнале Brain и отмечена специальными комментариями.
Исследователи объясняют: «Глиобластома является чрезвычайно агрессивным и инвазивным раком головного мозга, для которого не существует известного эффективного лечения. Опухолевые клетки обладают высокой устойчивостью ко всем известным методам лечения, и, к сожалению, ожидаемая продолжительность жизни пациентов не увеличилась значительно за последние 50 лет. лет. Наши результаты создают многообещающую основу для разработки эффективных препаратов для лечения глиобластомы и других видов опухолей головного мозга».
Доктор Мэйо говорит: «Здесь мы подошли к проблеме глиобластомы с новой точки зрения. Вместо того, чтобы сосредоточиться на опухоли , мы сосредоточились на ее поддерживающем микроокружении, т. е. на ткани, которая окружает опухолевые клетки. В частности, мы изучали астроциты — основной класс клеток головного мозга, поддерживающих нормальную функцию мозга, открытый около 200 лет назад и названный в честь их звездообразной формы. За последнее десятилетие наши и другие исследования выявили дополнительные функции астроцитов , которые либо облегчают, либо усугубляют различные заболевания головного мозга. Под микроскопом мы обнаружили, что активированные астроциты окружают опухоли глиобластомы. Основываясь на этом наблюдении, мы решили исследовать роль астроцитов в росте опухоли глиобластомы».
Используя животную модель , в которой они могли устранить активные астроциты вокруг опухоли, исследователи обнаружили, что в присутствии астроцитов рак убивает всех животных с опухолями глиобластомы в течение 4-5 недель. Применив уникальный метод специфического уничтожения астроцитов вблизи опухоли, они получили драматический результат: рак исчез в течение нескольких дней, и все обработанные животные выжили. Более того, даже после прекращения лечения большинство животных выжило.
Доктор Мэйо говорит: «В отсутствие астроцитов опухоль быстро исчезала, и в большинстве случаев рецидива не было, что указывает на то, что астроциты необходимы для прогрессирования опухоли и выживания. Поэтому мы исследовали основные механизмы: как астроциты трансформироваться из клеток, поддерживающих нормальную деятельность мозга, в клетки, поддерживающие рост злокачественных опухолей?»
Чтобы ответить на эти вопросы, исследователи сравнили экспрессию генов астроцитов, выделенных из здорового мозга и из опухолей глиобластомы.
Они обнаружили два основных отличия, тем самым определив изменения, которым подвергаются астроциты при воздействии глиобластомы. Первое изменение было в иммунном ответе на глиобластому.
«Опухолевая масса включает до 40% иммунных клеток — в основном макрофаги, рекрутированные из крови или из самого мозга. Кроме того, астроциты могут посылать сигналы, вызывающие иммунные клетки в области мозга, которые нуждаются в защите. В этом исследовании мы обнаружили, что астроциты продолжают выполнять эту роль при наличии опухолей глиобластомы. Однако, как только вызванные иммунные клетки достигают опухоли, астроциты «уговаривают» их «перейти на другую сторону» и поддерживать опухоль, а не атаковать ее. В частности, мы обнаружили, что астроциты изменяют способность рекрутированных иммунных клеток атаковать опухоль как прямо, так и косвенно, тем самым защищая опухоль и способствуя ее росту», — говорит доктор Мэйо.
Второе изменение, благодаря которому астроциты поддерживают глиобластому, заключается в регулировании их доступа к энергии посредством производства и переноса холестерина в опухолевые клетки. Д-р Мэйо: «Злокачественные клетки глиобластомы быстро делятся, и этот процесс требует большого количества энергии. Имея доступ к источникам энергии в крови, закрытым гематоэнцефалическим барьером , они должны получать эту энергию из холестерина, вырабатываемого в мозге. себя, а именно на «холестериновой фабрике» астроцитов, которая обычно снабжает энергией нейроны и другие клетки мозга . Мы обнаружили, что астроциты, окружающие опухоль, увеличивают выработку холестерина и поставляют его раковым клеткам .. Поэтому мы предположили, что, поскольку опухоль зависит от этого холестерина как основного источника энергии, устранение этого запаса приведет к истощению опухоли».
Затем исследователи сконструировали астроциты рядом с опухолью, чтобы они перестали экспрессировать специфический белок, который транспортирует холестерин (ABCA1), тем самым предотвратив выброс холестерина в опухоль. И снова результаты были впечатляющими: без доступа к холестерину, вырабатываемому астроцитами, опухоль фактически «умерла от голода» всего за несколько дней. Эти замечательные результаты были получены как на животных моделях, так и на образцах глиобластомы, взятых у пациентов, и согласуются с гипотезой исследователей о голодании.
Доктор Мэйо отмечает: «Эта работа проливает новый свет на роль гематоэнцефалического барьера в лечении заболеваний головного мозга. Обычной целью этого барьера является защита мозга путем предотвращения прохождения веществ из крови в мозг. Но в случае заболевания головного мозга этот барьер затрудняет доставку лекарств в мозг и считается препятствием для лечения.Наши результаты показывают, что, по крайней мере, в конкретном случае глиобластомы, гематоэнцефалический барьер может быть полезен для будущих методов лечения, так как это создает уникальную уязвимость — зависимость опухоли от холестерина, вырабатываемого мозгом. Мы думаем, что эта слабость может превратиться в уникальную терапевтическую возможность».
В рамках проекта также были изучены базы данных сотен пациентов с глиобластомой человека и сопоставлены с результатами, описанными выше. Исследователи объясняют: «Для каждого пациента мы изучили уровни экспрессии генов, которые либо нейтрализуют иммунный ответ , либо обеспечивают опухоль энергией на основе холестерина. Мы обнаружили, что пациенты с низкой экспрессией этих идентифицированных генов жили дольше, что подтверждает концепция о том, что идентифицированные гены и процессы важны для выживания пациентов с глиобластомой».
Доктор Мэйо заключает: «В настоящее время инструменты для устранения астроцитов, окружающих опухоль, доступны на животных моделях, но не на людях. Сейчас задача состоит в том, чтобы разработать лекарства, нацеленные на конкретные процессы в астроцитах , которые способствуют росту опухоли. лекарственные препараты могут быть переназначены для ингибирования механизмов, выявленных в этом исследовании. Мы считаем, что концептуальные прорывы, полученные в результате этого исследования, ускорят успех в борьбе с глиобластомой. Мы надеемся, что наши результаты послужат основой для разработки эффективных методов лечения этой смертельной болезни, как рак головного мозга и другие виды опухолей головного мозга».
