Обнаружена одна из причин агрессивного рака печени: «основной молекулярный элемент», который помогает восстанавливать поврежденную ДНК.
Механизмы исправления ошибок очень важны для клеток, потому что при всей непрерывно продолжающейся клеточной активности все время возникают сбои. Но когда дело доходит до уничтожения раковых клеток, в интересах самих клеток вызывать ошибки. Лучевая терапия и химиотерапия могут вызывать клеточные дефекты, разрушая ДНК клеток. Однако некоторые опухолевые клетки обладают исключительно эффективным механизмом репарации ДНК, который позволяет им избежать лечения рака.
В статье, опубликованной в Cell Reports , Оскар Льорка из CNIO, Фернандо Морено-Эрреро из CNB и Пури Фортес из CIMA-Университета Наварры раскрыли работу одной из этих необычных систем восстановления: молекулярного основного продукта, который был показан в действии впервые с использованием новой нанотехнологической техники.
При раке печени с наихудшим прогнозом
Несколько лет назад команда во главе с командой Puri Fortes обнаружила, что около половины пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (наиболее распространенным типом рака печени ) продуцируют молекулу РНК под названием NIHCOLE, которая обнаруживается в основном в наиболее агрессивных опухолях и связана с плохой прогноз. Фортес, Льорка и Морено-Эрреро пришли к выводу, что NIHCOLE очень эффективно помогает восстановить поврежденную ДНК, поэтому лучевая терапия менее эффективна при опухолях, где она присутствует. При устранении NIHCOLE раковые клетки, подвергшиеся лучевой терапии, умирают легче.
Однако молекулярный механизм , с помощью которого NIHCOLE способствует восстановлению разрывов ДНК, неизвестен. Статья, только что опубликованная в Cell Reports , объясняет это: NIHCOLE образует мост, который связывает фрагменты разорванной ДНК вместе.
«NIHCOLE одновременно взаимодействует с белками, которые распознают два конца фрагментированной ДНК, как бы сшивая их вместе», — объясняют Льорка и Морено-Эрреро.
Понимание этого механизма может помочь в разработке стратегий борьбы с раком печени с наихудшим прогнозом. «Использование препаратов-ингибиторов NIHCOLE может представлять собой новую терапию для наиболее распространенной формы рака печени», — говорят исследователи.
Магнитные нанопинцеты для растяжения ДНК
Чтобы понять, как работает NIHCOLE, группа Фернандо Морено-Эрреро использовала магнитный пинцет — нанотехнологический метод, позволяющий изучать физические свойства отдельных молекул.
Исследователи разработали молекулу ДНК, которая имитирует разорванную ДНК, что позволяет им обнаруживать соединение между двумя фрагментированными концами. Сначала они прикрепляют крошечную магнитную бусину размером в одну тысячную миллиметра к одному концу ДНК, а затем используют магнитный нанопинцет, чтобы потянуть за этот конец. Длина растянутой ДНК показывает, является ли она воссозданной молекулой ДНК, в которой разорванные концы ДНК соединены вместе, или она все еще разорвана.
Для авторов статьи Cell Reports эти данные показывают, что NIHCOLE «предоставляет преимущества опухолевым клеткам , помогая им восстанавливать разрывы ДНК, тем самым поддерживая злокачественную пролиферацию раковых клеток, несмотря на накопление повреждений ДНК, возникающих в результате стресса самого клеточного деления.»
«Мусорная ДНК», которая больше не является мусором
NIHCOLE — это не белок, синтезируемый геном, а молекула РНК. Это часть того, что биологи назвали мусорной ДНК два десятилетия назад, когда секвенировали геном человека . В то время они ошибочно полагали, что эта ДНК бесполезна.
Льорка объясняет: «Одна из центральных догм биологии заключается в том, что информация, содержащаяся в каждом гене, в ДНК, транслируется в белки. Поэтому ученые были ошеломлены, когда обнаружили, что только 2% нашей ДНК содержат гены. наш геном для? Немыслимо, чтобы 98% генома составляла мусорная, бесполезная ДНК. В последнее десятилетие было показано, что часть этого темного генома производит очень длинные молекулы РНК, некоторые из которых имеют преобладающую функцию при раке».
NIHCOLE — одна из таких длинных молекул РНК, существование и функция которых были обнаружены лишь недавно в такой степени, что биологи до сих пор изумляются. Удивительно также, что требуется лишь небольшой кусочек NIHCOLE, чтобы он действовал как основной молекулярный продукт.
«Это позволит разработать лекарства, которые блокируют или искажают эту структуру и, таким образом, повышают эффективность лучевой или химиотерапии у онкологических больных », — говорят авторы статьи.
