Исследования показали, что метаболические заболевания, такие как ожирение, могут увеличить риск развития рака печени. Но как одно заболевание предрасполагает к другому, неясно. В новом исследовании исследователи из Йельского университета обнаружили ключевую роль, которую играет молекула, называемая белком, связывающим жирные кислоты 5 (FABP5), и обнаружили, что ее ингибирование во многих случаях блокирует прогрессирование опухоли.
По словам исследователей, эта молекула может стать мишенью для лечения рака в будущем.
Результаты были опубликованы 25 апреля в журнале Nature Metabolism.
Гепатоцеллюлярная карцинома — это тип рака, на который приходится 90% опухолей печени и вторая по значимости причина смертности от рака во всем мире.
« В Соединенных Штатах растет число случаев гепатоцеллюлярной карциномы, связанной с ожирением, поскольку увеличивается уровень метаболических заболеваний», — сказал Карлос Фернандес-Эрнандо, профессор сравнительной медицины Энтони Н. Брейди и профессор патологии Йельской школы медицины (YSM). и старший автор исследования.
Ожирение может привести к неалкогольной жировой болезни печени, при которой в печени накапливается избыток жира. У некоторых людей это заболевание переходит в более воспалительное состояние, называемое неалкогольным стеатогепатитом , объяснил Фернандес-Эрнандо, и это может привести к раку печени.
Чтобы изучить, что может быть движущей силой этого заболевания, исследователи кормили мышей специальной диетой, которая вызывает накопление жира в печени. Предыдущие исследования показали, что эта диета со временем вызывает неалкогольную жировую болезнь печени , за которой следует неалкогольный стеатогепатит, а затем гепатоцеллюлярную карциному у мышей, имитируя переход заболевания у людей.
Пока мыши находились на этой диете, исследователи искали любые изменения в экспрессии генов в различных клетках печени.
«Одна вещь, которая нас поразила, это то, что уровень этой молекулы FABP5 сильно повышен в опухолевых клетках печени», — сказал Джонатан Сан, доктор философии. студент лаборатории Фернандеса-Эрнандо и ведущий автор исследования. «Мы также заметили, что он экспрессируется в иммунных клетках , называемых макрофагами, локализованных в опухолях».
В зависимости от контекста и типа клеток FABP5 может выполнять разные роли, но в конечном итоге это молекула, которая связывается с жирными кислотами и перемещает их по клетке. Подтверждая его потенциальную значимость для человека, используя данные из Атласа генома рака (коллекция из более чем 20 000 образцов рака человека), исследователи обнаружили, что FABP5 сверхэкспрессируется в клетках гепатоцеллюлярной карциномы человека, а пациенты с высокой экспрессией FABP5 имели значительно более низкий уровень пяти- летняя выживаемость, чем у пациентов с низкой экспрессией FABP5.
«В совокупности эти результаты говорят нам о том, что ингибирование FABP5 может быть хорошей мишенью для лечения прогрессирования опухоли », — сказала Яхаира Суарес, профессор сравнительной медицины Энтони Н. Брэди и профессор патологии в YSM и со-старший автор исследования.
Обработав группу мышей молекулой, ингибирующей FABP5, исследователи обнаружили, что она блокирует прогрессирование опухоли. В то время как у 50% мышей, не получавших ингибитор, развились опухоли печени, только у 25% мышей, получавших ингибитор, это произошло.
Опухоли, которые у них действительно развились, также были меньше и меньше, чем у их нелеченых собратьев. Эти результаты были дополнительно подтверждены на мышах с генетическим дефицитом FABP5, которые были значительно устойчивы к гепатоцеллюлярной карциноме, вызванной ожирением.
Исследователи нашли два потенциальных объяснения того, почему ингибирование FABP5 оказывает такое влияние на опухоли: ингибирование FABP5 сделало опухолевые клетки более восприимчивыми к гибели клеток, называемой ферроптозом, и изменило микроокружение опухоли.
«Ингибирование FABP5 привело к тому, что макрофаги перешли в более провоспалительное состояние, что привело к активации других иммунных клеток», — сказал Сан. «Он изменил микроокружение, сделав его более агрессивным по отношению к раковым клеткам».
Результаты являются многообещающими, когда речь идет о потенциальных методах лечения рака печени у людей, сказал Фернандес-Эрнандо, который также является членом Йельского онкологического центра и директором программы сосудистой биологии и терапии в YSM.
В дальнейшем он и его лаборатория стремятся лучше понять связь между FABP5 и ферроптозом на молекулярном уровне и проверить, как ингибирование FABP5 может повлиять на другие виды рака и заболевания, такие как сердечно-сосудистые заболевания.
