Причины рака печени многообразны. В дополнение к метаболическим нарушениям, таким как те, которые связаны с ожирением, основными причинами в западном мире являются инфекции вирусом гепатита С и чрезмерное употребление алкоголя. Хотя рак печени встречается относительно редко по сравнению с другими видами рака, он является одной из основных причин смерти от рака из-за плохого прогноза.
Как и все опухолевые клетки, клетки рака печени размножаются быстро и неконтролируемым образом. Это требует кардинальных изменений в их метаболизме. В журнале Molecular Cell исследователи под руководством профессора Майкла Н. Холла из Биоцентра Базельского университета теперь сообщают, что раковые клетки печени снижают выработку центральной метаболической молекулы. Таким образом, глобальный метаболизм перестраивается, чтобы позволить опухолевым клеткам расти быстрее.
Печень является самым большим метаболическим органом в нашем организме. Он перерабатывает и хранит питательные вещества и обезвреживает вредные соединения. Когда здоровая клетка печени превращается в раковую, она теряет свою функцию. «Опухолевые клетки эгоистичны. Они меняют свой метаболизм, чтобы расти как можно быстрее», — объясняет исследователь рака доктор Дирк Моссманн. «Однако в то же время они перестают выполнять свои задачи в качестве клеток печени. Вот почему функция печени нарушается у пациентов, страдающих гепатоцеллюлярной карциномой».
Основные изменения в клеточном метаболизме
Молекула ацетил-КоА играет центральную роль в клеточном метаболизме. С одной стороны, это конечный продукт многих путей деградации; с другой стороны, необходимо производить или химически модифицировать множество других молекул. «Мы обнаружили, что все пути биосинтеза ацетил-КоА подавляются в раковых клетках печени», — объясняет первый автор доктор Суджин Парк.
«Это приводит к меньшему количеству ацетил-КоА, который, в свою очередь, влияет на многие другие белки, включая метаболические ферменты. Такие ферменты функционально изменены, потому что они больше не модифицируются ацетил-КоА. Это может, например, помочь опухолевым клеткам более эффективно преобразовывать сахар в энергию».»
Другой эффект заключается в том, что ацетил-КоА влияет на дифференцировку клеток. Снижение уровня ацетил-КоА способствует дедифференцировке клеток печени. Другими словами, они перепрограммированы на раннюю, незрелую стадию развития. Они теряют свою характерную функцию и начинают быстро делиться.
«Мы задались вопросом, как возможно, что все метаболические пути ацетил-КоА подавлены в опухолевых клетках». говорит Моссманн. «Ответ был найден в двух белках, так называемых факторах транскрипции , которые регулируют широкий спектр генов и, таким образом, широко запускают метаболические изменения».
Рак с определенной подписью
Исследователи наблюдали этот механизм в опухолях печени как у мышей, так и у пациентов. Образцы опухолей пациентов были получены у профессора Маркуса Хейма на кафедре биомедицины Базельского университета и университетской больницы Базеля.
«Два фактора транскрипции на самом деле оказались ключевыми игроками — их подавление у мышей предотвращало развитие опухолей». говорит Парк. «Кроме того, метаболические изменения в опухолевых клетках имеют «характерные черты», которые также можно обнаружить при других типах рака, таких как рак предстательной железы и поджелудочной железы».
Сигнатура метаболического рака также предоставляет информацию о прогрессировании заболевания. Это коррелирует с плохой выживаемостью. Одна из самых больших проблем заключается в том, что рак печени длительное время протекает бессимптомно и поэтому заболевание очень часто выявляют на поздней, далеко зашедшей стадии. Хирургия или трансплантация печени часто больше не являются вариантом. Таким образом, интригующий вопрос заключается в том, когда развивается эта сигнатура рака и можно ли ее использовать в качестве биомаркера для скрининга и ранней диагностики рака печени.
