Согласно исследованию, опубликованному в журнале Science Advances , ученые из Northwestern Medicine определили новую терапевтическую мишень для опухолей и разработали соединение, которое замедляет рост опухоли и усиливает иммунный ответ у мышей.
Авторы исследования впервые охарактеризовали регуляторные Т-клетки (Treg), которые действуют для предотвращения аутоиммунных реакций, внутри различных типов раковых опухолей в образцах рака человека и моделях на мышах. В то время как нормальные клетки Treg работают, чтобы сдерживать аутоиммунные реакции, такие как воспаление, эти клетки начинают вести себя по-другому, попав внутрь опухоли, эффективно блокируя противораковые усилия организма.
Это явление, называемое приспособленностью Treg, до сих пор не было хорошо изучено, сказал Дейу Фанг, доктор философии, профессор патологии Hosmer Allen Johnson и старший автор исследования.
«Опухолевые клетки умны. Они берут иммунодепрессант Treg и используют его для подавления противоопухолевого ответа», — сказал Фанг, член Комплексного онкологического центра Роберта Х. Лурье Северо-Западного университета. «Более того, опухоль делает эти иммуносупрессивные клетки внутри микроокружения опухоли еще более подавляющими, чем клетки в нормальных популяциях, например, в лимфатических узлах. Итак, первый вопрос: «Почему Treg становится более подавляющим? ‘ Эта статья дает первый ответ».
Исследователи обнаружили, что клетки Treg внутри опухолей имеют более высокие уровни белка FOXP3, который известен как главный регулятор путей, участвующих в развитии и функционировании Treg.
Чтобы понять, почему эти клетки производят больше FOXP3, ученые увеличили уровень трансформирующего фактора роста-бета, вещества, которое, как считается, играет роль в стабильности Treg. Согласно исследованию, это привело к повышению уровня белков USP21 и USP22, которые защищают FOXP3 от убиквитин-опосредованной деградации в клетке.
Поскольку нацеливание на FOXP3 может привести к аутоиммунному ответу, ученые удалили USP21 и USP22 внутри клеток Treg у мышей и обнаружили, что в результате рост опухоли замедлился.
«Это исследование определяет первый молекулярный путь, контролирующий приспособленность Treg», — сказал Фанг. «Мы также определили USP22 как идеальную терапевтическую мишень».
Затем исследователи попытались идентифицировать ингибитор USP22, который, по-видимому, оказывает наибольшее влияние на пролиферацию опухоли. Используя компьютерный дизайн лекарств, авторы исследования определили соединение, которое замедляло рост опухоли и усиливало отторжение опухоли на моделях мышей, не убивая здоровые клетки .
Теперь, когда соединение запатентовано Exomira Medicine, стартапом, который он основал вместе с Хуйпином Лю, доктором медицины, доктором философии, доцентом фармакологии и медицины в отделении гематологии и онкологии, Фан сказал, что надеется перейти к клинической практике. испытания в будущем.
«Поскольку наша лаборатория обнаружила, что USP22 также действует как онкоген в раковых клетках , это соединение действует как химиотерапия и иммунотерапия. Оно выполняет и то, и другое, поэтому оно может достичь такого уровня эффективности, который мы наблюдаем в замедлении роста опухоли », — сказал Фанг. «Мы стремимся двигаться вперед с обнаруженным нами низкомолекулярным ингибитором, который потенциально применим для лечения рака».
