Согласно исследованию, опубликованному в журнале Developmental Cell, исследователи Northwestern Medicine обнаружили потенциальную терапевтическую мишень для наиболее распространенного типа рака поджелудочной железы.
Полученные данные свидетельствуют о том, что ISL2, фактор транскрипции, может действовать как супрессор опухоли в опухолях аденокарциномы протоков поджелудочной железы (PDA) и что его истощение перепрограммирует транскрипционные и метаболические состояния клеток PDA.
«Статус ISL2 может быть точным подходом в медицине, когда мы можем проверить опухоль, посмотреть на уровни ISL2, а затем определить, зависят ли эти опухоли больше от метаболизма липидов или мы должны ингибировать этот путь в таких опухолях», — сказал Мажар Адли. Кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии отделения репродуктивных наук в медицине и старший автор исследования.
PDA имеет плохую выживаемость — более 80% пациентов диагностируются, когда рак находится на поздней стадии и опухоль больше не подлежит хирургическому удалению. После постановки диагноза средняя выживаемость пациентов обычно составляет от четырех до шести месяцев.
По своей природе опухоли PDA содержат плотную ткань, и раковые клетки последовательно перепрограммируют свою транскрипцию ДНК и метаболические функции, чтобы выжить в жесткой микросреде опухоли.
«В настоящее время мы довольно хорошо понимаем, что вызывает начальные стадии рака поджелудочной железы, но после этих начальных стадий плохо понятно, что позволяет этим раковым клеткам стать такими пластичными и выживать в различных микросредах», — сказал Адли.
Используя непредвзятый полногеномный скрининг CRISPR-Cas9, исследователи изучили линии опухолевых клеток PDA у мышей, чтобы идентифицировать факторы транскрипции и регуляторы хроматина, которые могут быть вовлечены в рост и пролиферацию клеток PDA.
На эпигенетическом уровне они обнаружили, что фактор транскрипции островок-2 (ISL2) подавляется посредством метилирования ДНК в первичных опухолях PDA. Примечательно, что опухоли PDA с высоким метилированием ДНК в качестве локуса ISL2 имели более агрессивное поведение , что было связано с плохой выживаемостью пациентов. Большинство опухолей ОАП имели более высокие уровни метилирования ДНК в локусе ISL2 по сравнению с соседними тканями нормальной опухоли, что позволяет предположить, что ISL2 эпигенетически «замалчивается» в большинстве опухолей поджелудочной железы.
Исследователи обнаружили, что увеличение экспрессии ISL2 с помощью эпигенетического редактирования на основе CRISPR снижает пролиферацию клеток PDA. Кроме того, они обнаружили, что клетки с низким уровнем ISL2 обладают более высокой способностью к окислительному фосфорилированию — процессу, при котором клетка предпочитает окислять липиды и другие продукты метаболизма в митохондриях вместо метаболизма глюкозы для поддержания своих биоэнергетических потребностей.
«Это было неожиданное открытие, потому что большинство раковых клеток предпочитают глюкозу, но недавние исследования показали, что есть подмножества раковых клеток, которые на самом деле больше зависят от окислительного фосфорилирования, и мы считаем, что ISL2 является одним из регуляторов этого динамического процесса. — сказал Адли.
Усовершенствованное молекулярное профилирование опухолевых клеток PDA in vivo и in vitro также показало, что истощенные по ISL2 клетки PDA могут быть чувствительны к специфическим ингибиторам, которые нацелены на митохондриальный комплекс I или где происходит окислительное фосфорилирование.
В целом, результаты показывают, что, по словам Адли, ингибирование путей, расположенных ниже эпигенетического молчания ISL2, может быть многообещающей терапевтической целью.
«Это указывает на то, что, возможно, ISL2 пространственно регулирует эту программу экспрессии генов и тем самым позволяет клеткам рака поджелудочной железы иметь такую пластичность и выживать в этой среде», — сказал Адли. «Это исследование является первой всесторонней публикацией, характеризующей ISL2 как новый супрессор опухоли , и мы надеемся, что наша группа и другие продолжат узнавать больше об этом изменении, которое, по-видимому, играет очень важную роль».
