Исследователи из Университета Кейс Вестерн Резерв определили новый механизм, с помощью которого белок, известный своей способностью восстанавливать поврежденную ДНК, также защищает целостность ДНК, сохраняя ее структурную форму.

Открытие, связанное с белком 53BP1, дает представление о том, как клетки поддерживают целостность ДНК в ядре, что имеет решающее значение для предотвращения таких заболеваний, как преждевременное старение и рак.

Исследование провела исследовательская группа под руководством Ювея Чжана, адъюнкт-профессора фармакологии Медицинской школы Case Western Reserve и участника программы молекулярной онкологии в Комплексном онкологическом центре Case. Результаты были опубликованы 18 января 2022 года в Nature Communications .

ДНК, или дезоксирибонуклеиновая кислота , — это химическое название молекулы, которая несет генетические инструкции во всех живых существах.

Большой белок 53BP1 известен тем, что определяет, как клетки будут восстанавливать определенный тип повреждения ДНК — двухцепочечный разрыв ДНК (DSB), при котором обе цепи ДНК разрываются, оставляя свободный конец ДНК, плавающий в ядре клетки. .

Когда возникает DSB, если он не репарируется, концы ДНК могут сливаться с тем, что не должно происходить в нормальных условиях, что может привести к нарушению генетической информации. В краткосрочной перспективе клетки с невосстановленной ДНК могут убить себя, но если клетка потеряет самонаблюдение, она может начать путь к раку.

Обучение

В этом исследовании команда обнаружила, что 53BP1 выполняет биологическую функцию в опосредовании структуры ДНК, особенно в сильно компактной области, называемой гетерохроматином .

Исследователи обнаружили, что эта новая функция связана с новой формой активности 53BP1, при которой белок накапливается в областях конденсированной ДНК и образует маленькие жидкие капли — процесс, называемый разделением фаз жидкость-жидкость, похожий на смешивание масла с водой для заправки салата. .

Команда определила, как 53BP1 может образовывать капли жидкости: они обнаружили, что этот процесс требует участия других белков, которые, как известно, поддерживают структуру высококонденсированной ДНК. Но, в свою очередь, они обнаружили, что 53BP1 фактически стабилизировал сбор этих белков в этих участках ДНК, что важно для поддержания общей функции ДНК.

Затем они провели подробный молекулярный анализ, чтобы разбить большой белок на мелкие части, и определили, какие части важны для образования капель жидкости 53BP1. Кроме того, они изменили аминокислоту в определенном положении белка 53BP1 и определили вклад нескольких аминокислот, которые имеют решающее значение для этой новой функции.

«Что еще более интересно, благодаря этим всесторонним анализам мы обнаружили, что эта новая защитная активность 53BP1 не зависит от широко известной роли этого белка в восстановлении повреждений ДНК, что указывает на совершенно новую функцию 53BP1», — сказал Чжан. «Наше исследование показывает, что в дополнение к модуляции восстановления DSB 53BP1 способствует поддержанию стабильности генома за счет образования этих жидких капель».

Благодаря этой новой информации Чжан и его команда надеются лучше понять, как можно предотвратить такие заболевания, как рак, и даже разработать методы лечения, использующие эту новую функцию 53BP1 для лечения рака в будущем.

Лаборатория Чжана занимается изучением клеточной биологии для разработки противоопухолевых методов лечения, в частности того, как клетки защищают стабильность ДНК. Без этой защиты ДНК может вызвать нестабильность генома и в конечном итоге привести к раннему возникновению дегенеративных заболеваний, таких как преждевременное старение и рак.

«Наша цель, — сказал Чжан, — состоит в том, чтобы понять молекулярные механизмы, которые поддерживают стабильность генома в клетках человека, путем идентификации генов и задействованных сигнальных путей. В долгосрочной перспективе мы надеемся воплотить эти знания в потенциальные стратегии противоракового лечения».