Боль давно признана одним из самых надежных инструментов эволюции, позволяющих обнаружить наличие вреда и сигнализировать о том, что что-то не так, — система оповещения, которая говорит нам остановиться и обратить внимание на свое тело.
Но что, если боль — это больше, чем просто тревожный звоночек? Что, если боль сама по себе является формой защиты?
Новое исследование, проведенное учеными из Гарвардской медицинской школы, предполагает, что это вполне может иметь место на мышах. Исследование, опубликованное 14 октября в журнале Cell , показывает, что болевые нейроны в кишечнике мыши регулируют наличие защитной слизи в нормальных условиях и стимулируют кишечные клетки к выделению большего количества слизи во время состояний воспаления.
В работе подробно описаны этапы сложного сигнального каскада, показывающие, что болевые нейроны напрямую взаимодействуют с содержащими слизь клетками кишечника, известными как бокаловидные клетки. «Оказывается, боль может защищать нас более непосредственным образом, чем ее классическая работа по обнаружению потенциального вреда и отправке сигналов в мозг. Наша работа показывает, как нервы, опосредующие боль в кишечнике, взаимодействуют с соседними эпителиальными клетками, которые выстилают кишечник». сказал старший научный сотрудник исследования Исаак Чиу, доцент кафедры иммунобиологии в Институте Блаватника в HMS. «Это означает, что нервная система играет важную роль в кишечнике, помимо неприятных ощущений, и что она играет ключевую роль в поддержании кишечного барьера и защитном механизме во время воспаления».
Прямой разговор
Наш кишечник и дыхательные пути усеяны бокаловидными клетками. Бокаловидные клетки, названные в честь своего чашеобразного вида, содержат гелеобразную слизь, состоящую из белков и сахаров, которая действует как защитное покрытие, предохраняющее поверхность органов от истирания и повреждений. Новое исследование показало, что бокаловидные клетки кишечника выделяют защитную слизь при прямом взаимодействии с чувствительными к боли нейронами в кишечнике.
В ряде экспериментов исследователи наблюдали, что мыши, лишенные болевых нейронов, вырабатывали меньше защитной слизи и испытывали изменения в микробном составе кишечника — дисбаланс полезных и вредных микробов, известный как дисбактериоз. Чтобы выяснить, как возникают эти защитные перекрестные помехи, исследователи проанализировали поведение бокаловидных клеток в присутствии и в отсутствие болевых нейронов.
Они обнаружили, что поверхности бокаловидных клеток содержат тип рецептора, называемый RAMP1, который гарантирует, что клетки могут реагировать на соседние болевые нейроны, которые активируются диетическими и микробными сигналами, а также механическим давлением, химическим раздражением или резкими изменениями температуры. . Эксперименты также показали, что эти рецепторы связаны с химическим веществом, называемым CGRP, высвобождаемым соседними болевыми нейронами, когда нейроны стимулируются. Исследователи обнаружили, что эти рецепторы RAMP1 также присутствуют в бокаловидных клетках человека и мыши, что делает их чувствительными к болевым сигналам.
Эксперименты также показали, что присутствие определенных кишечных микробов активировало высвобождение CGRP для поддержания гомеостаза кишечника.
«Это открытие говорит нам о том, что эти нервы активируются не только при остром воспалении, но и на исходном уровне», — сказал Чиу. «Обычные кишечные микробы щекочут нервы и заставляют бокаловидные клетки выделять слизь». Эта петля обратной связи, по словам Чиу, гарантирует, что микробы подают сигналы нейронам, нейроны регулируют слизь, а слизь поддерживает здоровье кишечных микробов.
Исследование показало, что в дополнение к микробному присутствию, диетические факторы также играют роль в активации болевых рецепторов. Когда исследователи дали мышам капсаицин, основной ингредиент перца чили, известный своей способностью вызывать интенсивную, острую боль, болевые нейроны мышей быстро активировались, заставляя бокаловидные клетки выделять обильное количество защитной слизи.
Напротив, мыши, у которых отсутствовали либо болевые нейроны, либо рецепторы бокаловидных клеток для CGRP, были более восприимчивы к колиту, форме воспаления кишечника. Это открытие может объяснить, почему люди с дисбактериозом кишечника могут быть более склонны к колитам. Когда исследователи давали CGRP, сигнализирующий о боли, животным, у которых отсутствовали болевые нейроны, у мышей наблюдалось быстрое улучшение выработки слизи. Лечение защищало мышей от колита даже при отсутствии болевых нейронов.
Это открытие демонстрирует, что CGRP является ключевым инициатором сигнального каскада, который приводит к секреции защитной слизи.
«Боль является распространенным симптомом хронических воспалительных заболеваний кишечника, таких как колит, но наше исследование показывает, что острая боль также играет прямую защитную роль», — сказал первый автор исследования Дапин Янг, научный сотрудник Chiu Lab.
Возможный недостаток подавления боли
Эксперименты команды показали, что у мышей, у которых отсутствуют болевые рецепторы, также были более серьезные повреждения от колита, когда он возникал. Учитывая, что обезболивающие препараты часто используются для лечения пациентов с колитом, важно учитывать возможные пагубные последствия блокирования боли, говорят исследователи.
«У людей с воспалением кишечника одним из основных симптомов является боль, поэтому вы можете подумать, что мы хотели бы лечить и блокировать боль, чтобы облегчить страдания», — сказал Чиу. «Но какая-то часть этого болевого сигнала может быть непосредственно защитной в виде нервного рефлекса, что поднимает важные вопросы о том, как осторожно справляться с болью таким образом, чтобы это не приводило к другому вреду».
Кроме того, исследователи заявили, что класс распространенных лекарств от мигрени, подавляющих секрецию CGRP, может повредить ткани кишечного барьера, вмешиваясь в этот защитный болевой сигнал.
«Учитывая, что CGRP является медиатором функции бокаловидных клеток и выработки слизи , что происходит, если мы хронически блокируем этот защитный механизм у людей с мигренью и если они принимают эти лекарства в течение длительного времени?» — сказал Чиу. «Повлияют ли лекарства на слизистую оболочку и микробиомы людей?»
Бокаловидные клетки выполняют множество других функций в кишечнике. Они обеспечивают проход для антигенов — белков, обнаруженных в вирусах и бактериях, которые инициируют защитный иммунный ответ организма, — и они производят противомикробные химические вещества, которые защищают кишечник от патогенов. «Один вопрос, который возникает в результате нашей текущей работы, заключается в том, регулируют ли болевые волокна и эти другие функции бокаловидных клеток », — сказал Ян.
Еще одно направление исследований, добавил Ян, будет заключаться в изучении нарушений в сигнальном пути CGRP и определении того, имеют ли место сбои у пациентов с генетической предрасположенностью к воспалительным заболеваниям кишечника.
