Когда коронавирус, вызывающий COVID-19, заражает клетки человека, механизм обработки белка клетки вносит модификации в шиповидный белок, которые делают его более гибким и мобильным, что может увеличить его способность заражать другие клетки и уклоняться от антител, говорится в новом исследовании. Университет Иллинойса Урбана-Шампейн найден.

Исследователи создали вычислительную модель шиповидного белка на атомном уровне и провели несколько симуляций, чтобы изучить динамику белка и то, как модификации клетки повлияли на эту динамику. По словам исследователей, это первое исследование, в котором представлена ​​такая подробная картина белка, который играет ключевую роль в инфекции и иммунитете COVID-19.

Профессор биохимии Эмад Тайхоршид, научный сотрудник Каран Капур и аспирант Тианле Чен опубликовали свои выводы в журнале PNAS .

«Динамика спайка очень важна — насколько он движется и насколько он гибок для поиска и связывания с рецепторами на клетке-хозяине», — сказал Тайхоршид, который также является членом Института передовых наук и технологий Бекмана. «Чтобы иметь реалистичное представление, вы должны смотреть на белок на атомном уровне. Мы надеемся, что результаты нашего моделирования могут быть использованы для разработки новых методов лечения. Вместо того, чтобы использовать одну статическую структуру белка для поиска лекарства -связывая карманы, мы хотим воспроизвести его движения и использовать все соответствующие формы, которые он принимает, чтобы обеспечить более полную платформу для скрининга кандидатов на наркотики, а не только одну структуру».

Спайковый белок SARS-CoV-2, вируса, вызывающего COVID-19, представляет собой белок, который выступает из поверхности вируса и связывается с рецепторами на поверхности клеток человека, чтобы заразить их. Он также является мишенью для антител у тех, кто был вакцинирован или вылечился от инфекции.

По словам Тайхоршида, во многих исследованиях изучался шиповидный белок и его аминокислотная последовательность , но знания о его структуре в значительной степени основывались на статических изображениях. Атомистическое моделирование дает исследователям представление о динамике, влияющей на то, как белок взаимодействует с рецепторами на клетках, которые он стремится заразить, и с антителами, которые стремятся с ним связаться.

Они обнаружили, что белок имеет несколько «шарниров» или движущихся частей, позволяющих головке белка поворачиваться на ножке, торчащей из вируса. Исследователи задокументировали несколько различных конформаций, включая активные и неактивные формы, и нанесли на карту, как белок переходит из одной формы в другую. По словам исследователей, конформации, наблюдаемые в их вычислительном моделировании, совпали с типами и частотами углов, наблюдаемыми в экспериментальных структурных исследованиях, что подтверждает достоверность моделирования.

Исследователи также обнаружили, что процессинг клеткой-хозяином изменил динамику вирусного белка. Многие исследования были сосредоточены на генетическом коде вируса и мутациях, которые он приобретал по мере появления новых вариантов. Однако шиповидный белок претерпевает ряд изменений по мере того, как он сворачивается и «упаковывается» для транспортировки по клетке. Одна из наиболее распространенных модификаций, гликозилирование, представляет собой добавление сахаров, называемых гликанами, в определенных точках.

«Мало что известно об этих посттрансляционных модификациях. Основная роль, которая была отмечена, заключается в том, что гликаны защищают белок от нацеливания антител», — сказал Чен. «Мы сравнили гликозилированные и негликозилированные формы шиповидного белка и обнаружили значительные динамические различия между ними».

Исследователи заметили увеличенный диапазон движения шиповидного белка, что делает его более способным изгибаться и взаимодействовать с рецепторами клеточной поверхности. Сами гликаны также взаимодействовали с клеточной мембраной , позволяя шиповидному белку двигаться и искать вдоль мембраны рецептор.

«Гликозилирование не только обеспечивает иммунный щит, но также опосредует и увеличивает подвижность шипов, увеличивая шансы вируса успешно прикрепиться к клеткам человека и заразить их. Таким образом, функции этих посттрансляционных модификаций намного шире, чем то, что изначально думали», — сказал Капур. «Это понимание может теперь предоставить дополнительные возможности для нацеливания на функцию этого вируса».

Исследователи заявили, что их результаты подчеркивают важность понимания не только генетических мутаций в шиповом белке новых вариантов вируса, но и таких модификаций, как гликозилирование, и того, как эти модификации могут повысить инфекционность вируса и иммунитет. Они также ожидают, что другие исследователи будут использовать их модели для разработки новых диагностических средств, вакцин и противовирусных препаратов.

«Надеюсь, что в будущем это новое понимание шиповидного белка будет полезно для терапевтических усилий. Я полагаю, что мы можем воздействовать на динамику шиповидного белка с помощью соединений, которые связываются с шарнирами и делают их негибкими, и, следовательно, в принципе сделать вирус менее эффективным», — сказал Тайхоршид.