Согласно исследованию, проведенному исследователями из Weill Cornell Medicine, фермент, который защищает клетки человека от вирусов, может способствовать развитию рака в сторону большей злокачественности, вызывая множество мутаций в раковых клетках. Открытие предполагает, что фермент может быть потенциальной мишенью для будущих методов лечения рака.
В новом исследовании, опубликованном 8 декабря в журнале Cancer Research , ученые использовали доклиническую модель рака мочевого пузыря для изучения роли фермента под названием APOBEC3G в развитии заболевания и обнаружили, что он значительно увеличивает количество мутаций в опухолевых клетках , повышая генетическое разнообразие опухолей мочевого пузыря и ускорение смертности.
«Наши результаты показывают, что APOBEC3G вносит большой вклад в эволюцию рака мочевого пузыря и должен рассматриваться как цель для будущих стратегий лечения», — сказал старший автор исследования доктор Бишой М. Фальтас, доцент кафедры клеточной биологии и биологии развития в Weill Cornell Medicine . и онколог, который специализируется на уротелиальном раке в Медицинском центре NewYork-Presbyterian/Weill Cornell.
Семейство ферментов APOBEC3 способно мутировать РНК или ДНК путем химической модификации нуклеотида цитозина (буква «С» в генетическом коде). Это может привести к ошибочному нуклеотиду в этом положении. Обычная роль этих ферментов, включая APOBEC3G, заключается в борьбе с ретровирусами, такими как ВИЧ, — они пытаются помешать репликации вируса, мутируя цитозины в вирусном геноме.
Опасность, присущая этим ферментам, предполагает, что должны существовать механизмы, препятствующие их повреждению клеточной ДНК. Однако, примерно десять лет назад, ученые, использующие новые методы секвенирования ДНК, начали обнаруживать обширные мутации типа APOBEC3 в клеточной ДНК в контексте рака.
В исследовании образцов опухоли мочевого пузыря человека в 2016 году доктор Фальтас, который также является директором по исследованиям рака мочевого пузыря в Институте точной медицины Ингландера и членом Онкологического центра Сандры и Эдварда Мейеров, обнаружил, что высокая доля мутаций в эти опухоли были связаны с APOBEC3, и что эти мутации, по-видимому, играют роль в том, чтобы помочь опухолям избежать эффектов химиотерапии.
Такие результаты указывают на возможность того, что рак обычно использует APOBEC3 для мутации своего генома. Это может помочь им не только приобрести все мутации, необходимые для роста рака, но и повысить их способность к диверсификации и «эволюции» после этого, что обеспечит дальнейший рост и распространение, несмотря на иммунную защиту, медикаментозное лечение и другие неблагоприятные факторы.
В новом исследовании доктор Фальтас и его команда, в том числе первый автор, доктор Вейси Лю, научный сотрудник с докторской степенью, рассмотрели конкретную роль APOBEC3G в раке мочевого пузыря с помощью прямых экспериментов причинно-следственных связей.
APOBEC3G — это человеческий фермент, не обнаруженный у мышей, поэтому команда удалила ген единственного фермента типа APOBEC3 у мышей, заменив его геном человеческого APOBEC3G. Исследователи заметили, что, когда эти мыши APOBEC3G подвергались воздействию химического вещества, способствующего развитию рака мочевого пузыря, которое имитирует канцерогены сигаретного дыма, вероятность развития этой формы рака у них становилась гораздо выше (у 76% развился рак) по сравнению с мышами, у которых ген APOBEC был отключен. выведены и не заменены (у 53% развился рак). Более того, в течение 30-недельного периода наблюдения все мыши с нокаутом выжили, тогда как почти треть мышей APOBEC3G умерла от рака.
К своему удивлению, исследователи обнаружили, что APOBEC3G в клетках мыши присутствует в ядре, где клеточная ДНК хранится с использованием метода микроскопии «оптического секционирования». Ранее считалось, что этот белок находится только вне ядра. Они также обнаружили, что опухоли мочевого пузыря у мышей APOBEC3G имели примерно в два раза больше мутаций по сравнению с опухолями у нокаутных мышей.
Выявив специфическую мутационную сигнатуру APOBEC3G и сопоставив ее с геномами опухолей, команда обнаружила достаточно доказательств того, что фермент вызвал большую мутационную нагрузку и геномное разнообразие в опухолях, что, вероятно, объясняет большую злокачественность и смертность у мышей APOBEC3G. «Мы наблюдали отчетливую мутационную сигнатуру, вызванную APOBEC3G в этих опухолях, которая отличается от сигнатур, вызванных другими членами семейства APOBEC3», — сказал доктор Лю.
Наконец, исследователи искали мутационную сигнатуру APOBEC3G в широко используемой базе данных ДНК опухолей человека, The Cancer Genome Atlas, и обнаружили, что эти мутации, по-видимому, распространены при раке мочевого пузыря и связаны с худшими исходами.
«Эти результаты послужат основой для будущих усилий по ограничению или управлению развитием опухоли путем воздействия на ферменты APOBEC3 с помощью лекарств», — сказал доктор Фальтас.
