Исследователи обнаружили две новые генные мутации, которые могут быть ответственны за редкое заболевание крови. Мутации обнаружены в гене GNE и влияют на фермент, также называемый GNE, который участвует в синтезе сиаловой кислоты и процессе, называемом сиалированием, который имеет решающее значение для развития мозга. Мутации были впервые выявлены у педиатрического пациента с макротромбоцитопенией, также называемой заболеванием гигантских тромбоцитов, из-за увеличенного размера тромбоцитов.

Результаты были опубликованы в статье, опубликованной в журнале Blood Advances.

«Мы выявили две новые мутации (C594Y и P735R) в гене GNE, который необходим для биосинтеза сиаловой кислоты . Создавая мышей, несущих P735R, мутации, полученные от пациента, мы решили определить, вызывают ли мутации GNE макротромбоцитопению. Это первый исследование, подтверждающее, что мутации GNE вызывают проблемы с тромбоцитами у мышей», — сказал соавтор Юджи Кондо, доктор философии, преподаватель Института исследований глико-ядра (iGCORE) в Университете Нагои в Нагое, Япония.

Как только мутации были идентифицированы, исследователи воспроизвели одну из мутаций (P735R) на мышиной модели , поскольку они предсказали, что она с большей вероятностью изменит GNE.

Мыши, получившие эту мутацию, умерли в эмбриональном состоянии после смертельного кровоизлияния в мозг. В предыдущих исследованиях мыши, которым были даны другие мутации GNE, выживали после рождения, поэтому это не было ожидаемым результатом. Несмотря на неожиданность, смерть мышиных эмбрионов с мутацией P735R GNE дала исследователям некоторые ответы и дополнительные вопросы для будущих исследований.

Гибель эмбрионов мышей с мутацией P735R раскрывает роль фермента GNE и сиалирования в ангиогенезе во время эмбрионального развития мозга . Ангиогенез – это процесс формирования новых кровеносных сосудов.

«В нашем организме есть два пути синтеза сиаловой кислоты. Один — это GNE-опосредованный путь биосинтеза сиаловой кислоты de novo. Другой — путь «спасения» от лизосомальной деградации гликоконъюгатов».

«Наше исследование показывает, что GNE-опосредованный путь биосинтеза сиаловой кислоты de novo имеет решающее значение для эмбрионального развития, а путь спасения и доставка сиаловой кислоты от беременной матери через плаценту к плоду недостаточны для развития», — сказал Кондо. Проще говоря, мутация P735R останавливает сиалилирование по GNE-опосредованному пути, и путь спасения не может компенсировать слабину, вызывая дефектный ангиогенез у развивающегося эмбриона.

Исследователи прогнозируют, что мыши с другой недавно обнаруженной мутацией, C594Y, будут жить дольше и предоставят дополнительные возможности для изучения этих генетических мутаций и того, как они влияют на заболевания крови.

«Наш следующий шаг — проанализировать фенотипы мышей, несущих C594Y, чтобы выяснить, есть ли у них проблемы с тромбоцитами. Если да, мы проанализируем механизм, лежащий в основе макротромбоцитопении, и найдем подходы к терапевтическому вмешательству. Мы также постараемся узнать больше о фенотипе миопатии. и определить молекулярный механизм развития миопатии GNE и какие факторы способствуют развитию точной миопатии», — сказал Кондо.