Выявлен механизм лекарственной устойчивости глиобластомных опухолей головного мозга

Прочитано: 49 раз(а)


Исследователи Duke Health определили уникальный процесс в среде смертельных опухолей головного мозга, который вызывает устойчивость к иммуностимулирующей терапии и может быть нацелен на усиление действия этих препаратов.

Открытие, опубликованное в Nature Communications, объясняет неприятную проблему глиобластомы, смертельной формы опухоли головного мозга, которая, как известно, невосприимчива к ингибиторам иммунных контрольных точек , типу иммунотерапии, который был высокоэффективен при других видах рака.

«Исследователи традиционно подходили к иммунотерапии и резистентности, либо рассматривая раковые клетки , чтобы найти мишени для атаки, либо исследуя среду опухоли в поисках потенциальных способов улучшения иммунного ответа », — сказал ведущий автор Уильям Х. Томашевски, доктор философии, который проводил исследования в качестве докторанта в отделении нейрохирургии Дьюка. «Наш подход в этой работе заключался в том, чтобы найти факторы окружающей среды , которые могли бы сделать глиобластому более уязвимой для иммунотерапии».

Томашевски и его коллеги, включая старшего автора Джона Сэмпсона, доктора медицинских наук, профессора нейрохирургии, сосредоточились на молекуле, известной как кальмодулин-зависимая киназа-киназа 2, или CaMKK2, которая присутствует в нейронах и иммунных клетках . Эта молекула очень активна в поддерживающих рак клетках в среде глиобластомы и связана с худшей выживаемостью у людей.

В исследованиях на мышах Т-клетки, убивающие рак, не могли атаковать клетки опухоли головного мозга у животных с высоким уровнем CaMKK2. Среди мышей, выведенных без CaMKK2, Т-клетки оставались агрессивными убийцами рака.

Мало того, что CaMMK2 повлиял на функцию Т-клеток, белок также изменил поведение макрофагов, сделав эти иммунные клетки менее полезными для Т-клеток. Здесь снова, когда CaMMK2 был устранен, макрофаги помогали в уничтожении опухоли.

Одним из удивительных открытий было то, что CaMKK2, особенно в нейронах, поддерживал рост опухоли головного мозга и подавлял функцию иммунной системы. Понимание того, как нейроны это делают, может определить дополнительные терапевтические цели в будущем.

Исследователи заявили, что поскольку CaMKK2 в высокой степени экспрессируется в поддерживающих опухоль нейронах и макрофагах, он способствует устойчивости к препаратам-ингибиторам иммунных контрольных точек, которые отключают клеточный тормоз, чтобы ускорить способность Т-клеток уничтожать рак.

«Когда мышей без CaMMK2 лечили ингибиторами контрольных точек, они реагировали и выживали даже дольше, а мыши с CaMKK2 — нет», — сказал Томашевски. «Это говорит о том, что CaMKK2 представляет собой потенциальную терапевтическую мишень. Если бы мы могли ингибировать CaMMK2, мы могли бы высвободить силу всего класса иммунотерапевтических препаратов, которые были полезны при других видах рака, но не при глиобластоме».

 

Выявлен механизм лекарственной устойчивости глиобластомных опухолей головного мозга



Новости партнеров