Ученые определили молекулярные механизмы обучения и памяти

Прочитано: 136 раз(а)


Пациенты с болезнью Альцгеймера (БА) имеют более низкие уровни нейромодулятора ацетилхолина (АХ) в головном мозге. Донепезил, препарат для лечения БА, повышает уровень ацетилхолина в головном мозге и улучшает дефицит обучения, связанный с БА. Теперь исследователи идентифицировали каскад внутриклеточных сигналов, с помощью которого ACh регулирует аверсивное обучение, что является основным предварительным тестом для лекарств от БА. Исследователи также обнаружили, что донепезил активирует этот сигнальный каскад, чтобы регулировать аверсивное обучение. Полученные данные указывают на потенциал сигнального каскада в качестве мишеней для лекарственных средств.

Ацетилхолин (АХ) — это нейромодулятор, играющий центральную роль в аверсивном обучении — быстром привыкании к неприятному запаху, вкусу или прикосновению. Эти функции обучения реализуются в клетках, называемых средними шиповидными нейронами, экспрессирующими рецептор D2 (D2R-MSN), которые расположены в полосатом теле / ​​прилежащем ядре (NAc) головного мозга. Уровни ACh увеличиваются в NAc во время аверсивного обучения. Предыдущие исследования показали, что ACh действует на D2R-MSN через рецептор, называемый мускариновым рецептором M1 (M1R), который, в свою очередь, активирует нижележащую сигнальную молекулу, называемую протеинкиназой C (PKC). Однако до сих пор точный внутриклеточный сигнальный механизм, с помощью которого ACh влияет на аверсивное обучение, был неясен, что ограничивало разработку терапевтических стратегий AD, которые непосредственно нацелены на внутриклеточную передачу сигналов ACh.

Недавно в новом исследовании, опубликованном в Molecular Psychiatry, исследователи из лаборатории профессора Кодзо Кайбути в Университете здоровья Фудзита (FHU) выяснили молекулярные механизмы ACh для обучения и памяти. «Это впервые за 45 лет, прошедших с тех пор, как была установлена ​​холинергическая гипотеза БА. Наше исследование также привело нас к пониманию внутриклеточного механизма действия донепезила и его влияния на обучение и память. Это захватывающее открытие открывает двери для новых открытий. терапевтические стратегии при БА», — объясняет ассистент профессора Юки Ямахаси, ведущий автор исследования.

Молекулярным сигнальным каскадам способствует процесс, называемый фосфорилированием, который включает добавление фосфатных групп к определенным молекулам субстрата с помощью киназ внутри клеток. Чтобы изучить фосфорилирование, исследовательская группа использовала метод, называемый киназно-ориентированным фосфопротеомным анализом, который был разработан профессором Кодзо Кайбучи, соответствующим автором исследования.

Исследовательская группа подтвердила роль ACh в стимуляции PKC после мониторинга событий фосфорилирования после связывания ACh с M1R в срезах полосатого тела мышей / NAc ex vivo. Впоследствии был проведен фосфопротеомный анализ, который дал 116 кандидатов в субстраты PKC, включая «β-PIX», активатор белка, называемого «малой GTPase Rac».

«Мы обнаружили, что PKC фосфорилирует и активирует β-PIX ниже ACh, что, в свою очередь, активирует киназу, называемую PAK, нижестоящую мишень Rac. Затем мы исследовали участие идентифицированного ACh-M1R-PKC-Rac-β-PIX- Каскад PAK в аверсивном обучении и памяти отвращения с помощью тестов пассивного избегания у мышей», — говорит доктор Ямахаши. Наконец, исследователи также обнаружили, что донепезил активирует каскад для усиления негативного обучения. «Это исследование представляет собой первое доказательство внутриклеточных механизмов донепезила, которые регулируют обучение и память», — говорит доктор Ямахаши.

Их выводы хорошо согласуются с недавним исследованием лаборатории профессора Кайбути, опубликованным в Journal of Neurochemistry . Первый автор исследования, доктор медицинских наук Омар Фарук, был удостоен премии Марка А. Смита от Международного общества нейрохимии (ISN). Исследование показало участие «потенциал-управляемого калиевого канала KCNQ2», который был идентифицирован как еще один кандидат на субстрат ПКС в приведенном выше фосфопротеомном анализе, в аверсивном обучении. Фактически, PKC непосредственно фосфорилирует KCNQ2 по треонину 217, сайт фосфорилирования, о котором ранее сообщалось, для возможного участия в модуляции активности его канала. Кроме того, введение донепезила также усиливало фосфорилирование NAc.

Выводы группы прямо указывают на то, что сигнальный каскад M1R-PKC-β-PIX-PAK участвует в памяти распознавания и ассоциативном обучении. Это очень важно, поскольку сам каскад предлагает платформу для скрининга лекарств от БА, находящихся в стадии разработки.

«Хотя мы сосредоточились только на β-PIX и выяснении пути M1R-PKC-PAK, наши фосфопротеомные данные выявили множество других субстратов PKC — пресинаптические белки и постсинаптические каркасные белки, и это лишь некоторые из них, которые зарегистрированы в базе данных под названием Kinase-Associated Neural. PHOspho-Signaling (KANPHOS) ( https://kanphos.neuroinf.jp/ ). Мы видим только верхушку айсберга и считаем, что будущие исследования могут выявить новые механизмы передачи сигналов в других областях мозга», — говорит доктор Ямахаши. относительно дальнейших перспектив своих исследований.

Ученые определили молекулярные механизмы обучения и памяти



Новости партнеров