Ученые добились значительных успехов в изучении генетической формы болезни Альцгеймера

Прочитано: 46 раз(а)


Исследователи и сотрудники Калифорнийского университета в Санта-Барбаре в Колумбии, Бразилии и Германии продвигаются к пониманию механизмов, лежащих в основе болезни Альцгеймера, в частности, генетической формы с ранним началом, от которой страдают несколько поколений больших семей в Колумбии. Они также пролили свет на женщину из этой семьи, которой удалось преодолеть трудности.

«Каковы шансы?» — спросил нейробиолог UCSB Кеннет С. Косик, старший автор статьи, опубликованной в журнале Neuron. «Это невероятная счастливая случайность».

Все это происходит в сельских горных общинах на окраине Медельина в департаменте Антиокия, где Косик на протяжении десятилетий сотрудничает с колумбийским нейробиологом Франсиско Лоперой, изучая семью, члены которой, как по маслу, начинают проявлять признаки Деменция Альцгеймера в возрасте около 40 лет.

Генетическое тестирование показало, что каждый из них несет мутацию, называемую мутацией paisa, в гене PSEN1. Мутация, обозначенная E280A, связана с ускоренным развитием липких бляшек между нейронами, которые в противном случае, вероятно, образовались бы в позднем возрасте. Эти бляшки, а также клубки неправильно свернутого структурного белка внутри нейронов, называемого тау, являются признаками болезни Альцгеймера.

Что делает эту семью важной, помимо их героической готовности работать совместно с исследователями, так это то, что они являются крупнейшими известными родственниками в мире с аутосомно-доминантной болезнью Альцгеймера, а это означает, что достаточно одного родителя с мутацией, чтобы передать ее дальше. Существуют и другие, меньшие по размеру когорты, расположенные как в соседнем городе, так и в Японии и Италии, каждая из которых имеет свои «частные» мутации.

«Можно представить себе болезнь Альцгеймера как один из двух типов», — сказал Косик. «Все сложнее, но, во-первых, есть семьи, в которых это явно генетическое заболевание — если вы получаете мутацию, вы получаете болезнь. И есть все остальные случаи, которые мы называем спорадическими». Могут существовать риски, которые передаются по наследству, а образ жизни и старение могут играть большую роль в спорадических случаях, но полной генетической связи не существует, пояснил он.

«Итак, вопрос в том, есть ли разница, которую мы можем обнаружить между случаями, которые являются строго генетическими, и случаями, в которых могут быть задействованы другие факторы?» — сказал Косик. «Если вы измените свои гены двумя разными способами: один с помощью мутации с момента зачатия, а другой из-за вашего небольшого риска и образа жизни, будут ли это один и тот же набор генов или разные наборы?»

Как оказалось, различия есть. Используя современную технологию, называемую секвенированием одного ядра, которая позволяет исследователям видеть, какие гены активируются на уровне отдельных клеток, ученый проекта и ведущий автор Камила Алмейда секвенировала гены клеток мозга с генетической болезнью Альцгеймера.

Это позволило исследователям сравнить эти последовательности с последовательностями контрольной группы без болезни Альцгеймера и с последовательностями группы со спорадической болезнью Альцгеймера. Тем временем соавтор Сара Эгер проделала тяжелую статистическую работу, которая позволила исследователям контекстуализировать данные.

Неполное разрушение

«Разница в том, что если у вас есть мутация, вызывающая болезнь Альцгеймера, у вас происходит предпочтительная активация во многих различных типах клеток — нейронах, астроцитах и ​​других клетках — которые включают систему аутофагии, участвующую в поглощении плохих, неправильно свернутых белков». , это может способствовать развитию болезней и уничтожать их», — сказал Косик. Это, как он объяснил, означает, что организм каким-то образом предупреждается об этих дефектных белках и запускает систему разрушения белков, что является нормальной защитной функцией организма, хотя компенсаторная реакция в конечном итоге оказывается безуспешной.

«Мутация приводит к образованию ненормального белка, поэтому клетка включает другие гены, чтобы уничтожить мутантный белок, но это не совсем работает», — объяснил Косик. В спорадических случаях включается та же система, но в меньшей степени. «Там, вероятно, происходит что-то еще, более сложное, что мы до конца не понимаем», — сказал он.

Эти результаты подразумевают, что, поскольку генетические процессы и закономерности, участвующие в аутосомно-доминантных случаях, весьма отличаются от тех, которые участвуют в спорадических случаях, методы лечения и терапии, разрабатываемые для генетической версии болезни Альцгеймера, могут быть неэффективны для спорадических случаев, и наоборот. . Это важно, поскольку клинические испытания потенциальных лекарств от болезни Альцгеймера проводились на таких популяциях, как колумбийские.

«Я бы сказал, что нам следует быть осторожными при экстраполяции результатов клинических испытаний у колумбийских родственников, потому что механизмы заболевания немного другие», — сказал Косик.

Редкий беглец

А еще есть Алирия Роза Пьедрахита де Вильегас, член семьи с той же мутацией, которая, несмотря ни на что, дожила до 70 лет, не развив деменцию, которая поражает ее родственников до того, как им исполнится 60 лет. Многое о том, как этой замечательной женщине удалось избежать болезни. Несмотря на наличие мутации PSEN1 E280A, до сих пор остается загадкой, но благодаря тому, что ее семья пожертвовала ее мозг науке, Косик и его команда входят в число нескольких участников сотрудничества по всему миру, раскрывающих подсказки о том, как она совершила этот подвиг.

Одна из подсказок, которая появилась, когда исследователи исследовали ее мозговую ткань: хотя у Алирии наблюдалось такое же перепроизводство старческих бляшек, как и у остальных членов ее семьи, клубки неправильно свернутого тау-белка, которые обычно сопровождают бляшки в лобно-височной коре у пациентов с болезнью Альцгеймера, были относительно скудные, сохраняя такие вещи, как моторика и исполнительные функции.

«Она разделила две патологии, и, имея бляшки, а не клубки, она избежала деменции», — сказал Косик. «Это действительно указало нам на то, что нам лучше изучать клубки; люди могут переносить большое количество амилоидных бляшек, как и она, но как только у вас появятся клубки, у вас будут большие проблемы».

Еще одно многообещающее направление исследований связано со второй, столь же редкой мутацией, обнаруженной в ее клетках, под названием Крайстчерчский вариант, названный в честь города в Новой Зеландии, где он был первоначально обнаружен. Это мутация гена, производящего липопротеины, называемого APOE (аполипопротеин E), который сам производит белок, переносящий жиры и холестерин через кровоток.

«У нее был включен один ген, которого больше ни у кого не было у остальных людей с мутациями или даже в спорадической популяции», — сказал Косик. Они были шокированы, когда увидели это.

«Этот ген называется LRP1», — сказал Косик, добавив, что они были «озадачены и поражены», когда увидели его, потому что в мире болезни Альцгеймера LRP1, скорее всего, был бы злодеем, кодирующим на поверхности одноименный рецептор. клеток, который связывается с APOE, но также переносит тау в клетки.

Предыдущие исследования группы Косика показали, что подавление LRP1 на моделях мышей также снижает вероятность того, что патологический тау будет поглощен нейронами, которые затем будут реплицировать неправильно свернутые белки и продолжить процесс нейродегенерации.

«Но неправильно было наше мышление, а не природа», — сказал Косик. «Потому что оказывается, что LRP1 не был увеличен в каждом типе клеток». Действительно, они обнаружили увеличение только астроцитов, звездчатых клеток с нейропротекторными функциями. «Вероятно, они уничтожают тау», — объяснил Косик. «Итак, наша гипотеза теперь заключается в том, что причина, по которой она была защищена, заключается в том, что благодаря LRP1 ее астроциты могли поглощать больше тау, уничтожать его и предотвращать его распространение».

Лаборатория Косика сейчас работает над доказательством этой гипотезы.

Ученые добились значительных успехов в изучении генетической формы болезни Альцгеймера



Новости партнеров