Млекопитающие обычно не могут регенерировать органы так же эффективно, как другие позвоночные, такие как рыбы и ящерицы. Теперь ученые Солка нашли способ частично вернуть клетки печени в более молодое состояние, что позволяет им заживлять поврежденные ткани быстрее, чем наблюдалось ранее. Результаты, опубликованные в Cell Reports 26 апреля 2022 года, показывают, что использование репрограммирующих молекул может улучшить рост клеток, что приведет к лучшей регенерации ткани печени у мышей.

«Мы рады добиться успехов в восстановлении клеток поврежденной печени, потому что когда-нибудь подобные подходы можно будет распространить на замену всего органа», — говорит автор корреспонденции Хуан Карлос Изписуа Бельмонте, профессор лаборатории экспрессии генов Солка и обладатель Стул Роже Гийемена. «Наши результаты могут привести к разработке новых методов лечения инфекций, рака и генетических заболеваний печени , а также метаболических заболеваний, таких как неалкогольный стеатогепатит (НАСГ)».

Ранее авторы показали, как четыре молекулы клеточного перепрограммирования — Oct-3/4, Sox2, Klf4 и c-Myc, также называемые «факторами Яманаки», — могут замедлять процесс старения, а также улучшать способность к регенерации мышечной ткани у мышей. В своем последнем исследовании авторы использовали факторы Яманаки, чтобы выяснить, могут ли они увеличить размер печени и улучшить ее функцию, продлевая при этом продолжительность жизни мышей. Этот процесс включает частичное преобразование зрелых клеток печени обратно в «более молодые» состояния, что способствует росту клеток.

«В отличие от большинства других наших органов, печень более эффективно восстанавливает поврежденные ткани», — говорит соавтор Мако Ямамото, научный сотрудник лаборатории Изписуа Бельмонте. «Чтобы выяснить, можно ли улучшить регенерацию тканей млекопитающих, мы проверили эффективность факторов Яманаки на модели печени мыши».

Проблема, с которой сталкиваются многие исследователи в этой области, заключается в том, как контролировать экспрессию факторов, необходимых для улучшения функции клеток и омоложения, поскольку некоторые из этих молекул могут вызывать безудержный рост клеток , например, при раке. Чтобы обойти это, команда Изписуа Бельмонте использовала краткосрочный протокол фактора Яманака, при котором мышам вводили лечение только в течение одного дня. Затем команда отслеживала активность частично перепрограммированных клеток печени , периодически беря образцы и внимательно наблюдая за тем, как клетки делились в течение нескольких поколений. Даже через девять месяцев — примерно треть жизни животного — ни у одной из мышей не было опухолей.

«Факторы Яманаки — это палка о двух концах», — говорит соавтор Томоаки Хисида, бывший научный сотрудник лаборатории Изписуа Бельмонте и нынешний доцент Медицинского университета Вакаяма в Японии. «С одной стороны, они могут усиливать регенерацию печени в поврежденных тканях, но недостатком является то, что они могут вызывать опухоли. и никакого рака».

Ученые сделали второе открытие, изучая этот механизм перепрограммирования в лабораторной посуде: ген под названием Top2a участвует в перепрограммировании клеток печени и проявляет высокую активность через день после краткосрочного лечения фактором Яманака. Top2a кодирует топоизомеразу 2a, фермент, который помогает расщеплять и соединять нити ДНК. Когда исследователи заблокировали ген, который снизил уровень топоизомеразы 2а, они увидели 40-кратное снижение скорости клеточного перепрограммирования, что привело к гораздо меньшему количеству молодых клеток. Точная роль, которую Top2a играет в этом процессе, остается областью будущих исследований.

«Предстоит еще много работы, прежде чем мы сможем полностью понять молекулярную основу , лежащую в основе подходов к программированию клеточного омоложения», — говорит Изписуа Бельмонте. «Это необходимое требование для разработки эффективных и универсальных методов лечения и устранения последствий болезней человека».

Изписуа Бельмонте в настоящее время является директором института Altos Labs Inc., а также профессором Института Солка.